清華大學(xué)熊卓、張婷、方永聰-AI技術(shù)讓生物3D打印走向臨床應(yīng)用

來源： SinoTalk津津樂道

清華大學(xué)熊卓教授、張婷副教授以及方永聰助理研究員作為通訊作者在《Bioactive Materials》期刊發(fā)表綜述“AI-driven 3D bioprinting for regenerative medicine: From bench to bedside”，提出一種人工智能驅(qū)動的生物3D打印的系統(tǒng)方法，該方法構(gòu)成了設(shè)計質(zhì)量的理論框架（QBD）。本文首先將QbD理論引入到生物3D打印中，然后總結(jié)了人工智能在生物3D打印中的集成技術(shù)路線，包括多尺度多模態(tài)傳感、數(shù)據(jù)驅(qū)動設(shè)計和在線過程控制。然后描述了人工智能在生物3D打印關(guān)鍵要素中的具體應(yīng)用，包括生物墨水配方、模型結(jié)構(gòu)、打印過程和功能調(diào)節(jié)。最后討論了與AI技術(shù)相關(guān)的當(dāng)前前景和挑戰(zhàn)，以進(jìn)一步推進(jìn)生物3D打印的臨床轉(zhuǎn)化。

1、介紹
生物3D打印技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大潛力，能夠通過精確操縱生物材料和細(xì)胞制造出具有明確多尺度結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，用于患者特異性植入物或體外疾病模型。然而，其臨床轉(zhuǎn)化面臨個性化設(shè)計和規(guī)模化生產(chǎn)的挑戰(zhàn)：個性化設(shè)計需要考慮多材料和多尺度結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致研發(fā)成本高和“有效性-經(jīng)濟(jì)性”矛盾；而規(guī)�；�生產(chǎn)受限于復(fù)雜的手動操作和缺乏嚴(yán)格的質(zhì)量控制。為解決這些問題，本文引入了“質(zhì)量源于設(shè)計”（QbD）理論框架，并提出了一個AI驅(qū)動的系統(tǒng)方法論，包括多尺度和多模態(tài)感知、數(shù)據(jù)驅(qū)動設(shè)計和在線過程控制。該方法論旨在通過AI技術(shù)提高生物3D打印的質(zhì)量、效率和可擴(kuò)展性，加速其從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化。

2、人工智能驅(qū)動的三維生物打印QbD框架和路線圖
AI驅(qū)動的生物3D打印框架基于“質(zhì)量源于設(shè)計”（QbD）理論，旨在推動生物3D打印產(chǎn)品（BPPs）的臨床轉(zhuǎn)化。圖1展示了框架的三個核心部分：多尺度和多模態(tài)感知、數(shù)據(jù)驅(qū)動設(shè)計以及在線過程控制。這些部分通過AI技術(shù)實現(xiàn)對生物3D打印過程中關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵材料屬性（CMA）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的精確監(jiān)測、建模和實時校正。此外，圖中還強(qiáng)調(diào)了AI技術(shù)在生物墨水配方、模型結(jié)構(gòu)、打印過程和功能調(diào)控四個關(guān)鍵要素中的應(yīng)用，以加速生物3D打印從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化過程（圖1）。

圖1 AI驅(qū)動的QBD的路線圖

傳統(tǒng)成像技術(shù)（如CT和MRI）在獲取大尺度對象時分辨率較低，在獲取小尺度對象時深度信息有限，限制了對復(fù)雜目標(biāo)的詳細(xì)信息提取。AI技術(shù)通過超分辨率和去噪算法，能夠顯著提高醫(yī)學(xué)圖像的分辨率。在具體應(yīng)用方面，AI技術(shù)在小尺度目標(biāo)（如細(xì)胞和組織）中能夠提取3D空間信息，例如通過自動分割和重建技術(shù)，從連續(xù)切片中重建組織的三維結(jié)構(gòu)。此外，AI技術(shù)還能夠通過多模態(tài)機(jī)器學(xué)習(xí)（MML）整合不同傳感器的信息，提高對復(fù)雜目標(biāo)的感知精度（圖2）。

圖2 多尺度和多模式傳感

人工智能（AI）技術(shù)通過機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）技術(shù)建模了材料屬性（CMA）和工藝參數(shù)（CPP）與質(zhì)量屬性（CQA）之間的復(fù)雜關(guān)系，以實現(xiàn)個性化設(shè)計和優(yōu)化。通過四種建模范式（設(shè)計實驗法DoE、理論模型、計算模型和數(shù)據(jù)驅(qū)動模型）來權(quán)衡精度和成本，強(qiáng)調(diào)了數(shù)據(jù)驅(qū)動方法在可控成本內(nèi)實現(xiàn)高精度建模的優(yōu)勢（圖3）。

圖3 數(shù)據(jù)驅(qū)動的設(shè)計

探討了人工智能（AI）技術(shù)在生物3D打印中的在線過程控制應(yīng)用，重點在于如何通過AI技術(shù)實現(xiàn)對打印過程的實時監(jiān)測和動態(tài)校正，以確保打印質(zhì)量和生產(chǎn)效率。AI驅(qū)動的在線過程控制流程包括四個主要的AI模型，這些模型通過多種傳感器實時監(jiān)測關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵材料屬性（CMA）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），并根據(jù)合理的控制策略對CMA/CPP進(jìn)行在線校正，以維持CQA在高水平。此外，通過在數(shù)字世界中建立生物3D打印過程的虛擬副本，實現(xiàn)與現(xiàn)實世界的實時數(shù)據(jù)交換，從而在設(shè)計階段快速執(zhí)行大量虛擬實驗，減少實際實驗的數(shù)量，降低成本和風(fēng)險；在生產(chǎn)階段，通過監(jiān)測數(shù)據(jù)和控制命令與實際生產(chǎn)過程相連，提高生產(chǎn)效率和質(zhì)量。這些技術(shù)能夠顯著提高生物3D打印的生產(chǎn)效率和質(zhì)量，為臨床應(yīng)用提供支持（圖4）。

圖4 在線過程控制

3、AI驅(qū)動的生物互聯(lián)配方方法

探討了AI技術(shù)在生物墨水配方中的應(yīng)用，重點在于如何通過AI技術(shù)加速個性化生物墨水的設(shè)計和生產(chǎn)。下圖展示了AI技術(shù)在細(xì)胞表征、培養(yǎng)條件設(shè)計、培養(yǎng)過程控制和生物墨水材料設(shè)計中的應(yīng)用，強(qiáng)調(diào)了AI在減少細(xì)胞損失、加速表征過程、優(yōu)化培養(yǎng)條件、實時監(jiān)測細(xì)胞質(zhì)量以及預(yù)測和設(shè)計生物墨水材料屬性方面的潛力。這些技術(shù)能夠顯著提高生物墨水配方的效率和質(zhì)量，為生物3D打印的臨床應(yīng)用提供支持（圖5）。

圖5 AI驅(qū)動的生物學(xué)配方方法

4、模型結(jié)構(gòu)的AI驅(qū)動方法
介紹了人工智能（AI）技術(shù)在生物3D打印模型結(jié)構(gòu)設(shè)計中的應(yīng)用。首先，在醫(yī)學(xué)圖像獲取方面，AI技術(shù)通過超分辨率技術(shù)從低分辨率圖像生成高分辨率圖像，為生物3D打印提供了更精確的基礎(chǔ)；其次，在3D建模中，AI算法（如3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）能夠自動分割和重建醫(yī)學(xué)圖像，顯著提高了建模的速度和精度；第三，在植入模型生成環(huán)節(jié)，生成式AI技術(shù)能夠自動生成植入物的宏觀結(jié)構(gòu)，提高了設(shè)計的效率和可重復(fù)性；最后，在微觀結(jié)構(gòu)設(shè)計中，AI技術(shù)通過機(jī)器學(xué)習(xí)模型建立微觀結(jié)構(gòu)與力學(xué)性能之間的映射關(guān)系，實現(xiàn)快速優(yōu)化，幫助設(shè)計出滿足特定要求的微觀結(jié)構(gòu)。這些技術(shù)能夠顯著提高生物3D打印的效率和質(zhì)量，為臨床應(yīng)用提供支持（圖6）。

圖6 AI驅(qū)動的模型結(jié)構(gòu)方法

5、AI驅(qū)動的打印過程
探討了人工智能（AI）技術(shù)在生物3D打印打印過程中的應(yīng)用，重點在于如何通過AI技術(shù)優(yōu)化打印參數(shù)、實時監(jiān)測和控制打印過程，以提高打印質(zhì)量和生產(chǎn)效率。在打印參數(shù)設(shè)計方面，AI技術(shù)通過深度學(xué)習(xí)優(yōu)化光固化打印中的數(shù)字掩模設(shè)計，利用層次化機(jī)器學(xué)習(xí)方法顯著提高可打印性，并通過貝葉斯優(yōu)化方法動態(tài)調(diào)整打印參數(shù)，快速確定最優(yōu)設(shè)計空間。在打印過程控制方面，實時監(jiān)測打印狀態(tài)并進(jìn)行在線校正，利用強(qiáng)化學(xué)習(xí)方法開發(fā)動態(tài)適應(yīng)復(fù)雜場景的控制策略，并結(jié)合多傳感器數(shù)據(jù)融合技術(shù)提供全面的監(jiān)測結(jié)果。在打印質(zhì)量預(yù)測方面，預(yù)測噴墨打印過程中液滴的演變，提前發(fā)現(xiàn)潛在缺陷，并結(jié)合多模態(tài)數(shù)據(jù)融合技術(shù)更準(zhǔn)確地預(yù)測打印質(zhì)量，為操作者提供實時反饋。這些技術(shù)能夠顯著提高生物3D打印的精度、降低成本并提升生產(chǎn)效率，為臨床應(yīng)用提供了有力支持（圖7）。

圖7 AI驅(qū)動的打印過程方法

6、AI驅(qū)動的功能調(diào)節(jié)方法

人工智能（AI）技術(shù)在生物3D打印功能調(diào)控中的應(yīng)用，重點在于如何通過AI技術(shù)優(yōu)化生物打印產(chǎn)品的功能化過程，以滿足再生醫(yī)學(xué)中生物3D打印的需求。在成熟條件設(shè)計方面，AI技術(shù)通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法建模外部物理化學(xué)刺激與細(xì)胞行為之間的關(guān)系，優(yōu)化生物反應(yīng)器中的成熟條件，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和粘附，實現(xiàn)所需的生物學(xué)功能。在功能表征與評估方面，AI技術(shù)用于非破壞性地表征體外藥物/病理模型的生物學(xué)屬性，如細(xì)胞形狀、分布、類型、密度和代謝物分析等。對于體內(nèi)植入物，AI模型基于供體和受體的醫(yī)療數(shù)據(jù)預(yù)測術(shù)后生存率，為BPP植入的術(shù)前評估提供參考。這些技術(shù)能夠顯著提高生物3D打印的功能化效率和質(zhì)量評估的準(zhǔn)確性，為臨床應(yīng)用提供支持（圖8）。

圖8 AI驅(qū)動的功能調(diào)節(jié)方法

7、未來方向

人工智能（AI）技術(shù)在生物3D打印中的兩個未來發(fā)展方向：構(gòu)建自然器官和主動學(xué)習(xí)與混合學(xué)習(xí)。在構(gòu)建自然器官方面，AI技術(shù)通過非破壞性成像技術(shù)獲取器官的宏觀結(jié)構(gòu)模型，并利用AI模型自動生成包含組織和細(xì)胞尺度信息的數(shù)字孿生器官，從而避免對患者器官的破壞性采樣。此外，多材料生物3D打印技術(shù)結(jié)合協(xié)作打印頭的路徑規(guī)劃優(yōu)化，能夠高效地將數(shù)字孿生器官轉(zhuǎn)化為高含量打印模型，以實現(xiàn)復(fù)雜自然器官的構(gòu)建。在主動學(xué)習(xí)與混合學(xué)習(xí)方面，主動學(xué)習(xí)通過自適應(yīng)采樣和閉環(huán)反饋循環(huán)，顯著降低了數(shù)據(jù)集構(gòu)建成本并提高了機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）模型的精度（圖9）。

圖9 生物3D打印中AI技術(shù)的未來方向

未來，AI技術(shù)應(yīng)用于生物3D打印的各個單元操作，包括生物墨水配方、打印模型結(jié)構(gòu)、打印參數(shù)和成熟條件的設(shè)計，結(jié)合AI驅(qū)動的多目標(biāo)優(yōu)化，可以聯(lián)合設(shè)計打印模型的微觀結(jié)構(gòu)和生物墨水的物理化學(xué)性質(zhì)，以實現(xiàn)最佳性能。此外，AI與自動化設(shè)備（如機(jī)器人）的集成，替代手動采樣，提高樣本數(shù)量和質(zhì)量，降低成本并提高精度。最終，通過建立AI驅(qū)動的智能工廠，實現(xiàn)材料和信息流的高效管理，涵蓋從臨床診斷到產(chǎn)品制造的全生命周期質(zhì)量管理。這種集成化方法不僅提高了生物3D打印的效率和質(zhì)量，還為臨床應(yīng)用提供了更強(qiáng)大的技術(shù)支持，有望加速其從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化（圖10）。

圖10 整個過程的集成自動化的示意圖

總結(jié)：作者總結(jié)了AI技術(shù)在生物3D打印中的應(yīng)用進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了AI驅(qū)動的QbD方法在提高生物3D打印的精確性、經(jīng)濟(jì)性、快速性、可重復(fù)性和可擴(kuò)展性方面的潛力，并指出其在推動生物3D打印從實驗室走向臨床應(yīng)用中的重要作用。盡管取得了顯著進(jìn)展，但當(dāng)前仍面臨數(shù)據(jù)集稀缺與低質(zhì)量、數(shù)據(jù)驅(qū)動設(shè)計通用性不足以及ML模型對時空動態(tài)考慮有限等挑戰(zhàn)。未來的發(fā)展方向包括構(gòu)建自然器官、主動學(xué)習(xí)與混合學(xué)習(xí)以及整個流程的集成自動化。解決這些挑戰(zhàn)將有助于推動生物3D打印技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化，加速其從實驗室到臨床應(yīng)用的進(jìn)程。

文章來源：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.11.021