我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系建設(shè)思考

來源：中國器審

增材制造（俗稱3D打�。┦且环N材料累加的制造技術(shù)，該技術(shù)實現(xiàn)了制造從等材、減材到增材的重大轉(zhuǎn)變。在醫(yī)療領(lǐng)域，增材制造技術(shù)是實現(xiàn)個性化醫(yī)療器械的重要技術(shù)手段，已率先在骨科、口腔領(lǐng)域得到應(yīng)用，實現(xiàn)了從“削足適履”到“量體裁衣”的轉(zhuǎn)變[1]。十三五期間，在國家政策的大力扶持下，增材制造技術(shù)發(fā)展迅速，尤其在醫(yī)用增材制造領(lǐng)域，我國醫(yī)用增材制造技術(shù)已由跟跑、并跑，進入領(lǐng)跑新時代，將產(chǎn)生增長逾數(shù)百億的經(jīng)濟拉動效應(yīng)。然而醫(yī)用增材制造技術(shù)也存在一些現(xiàn)實問題，比如基礎(chǔ)研究井噴式發(fā)展，但相關(guān)的轉(zhuǎn)化路徑不明確，個性化精準(zhǔn)醫(yī)療的應(yīng)用與醫(yī)療衛(wèi)生健康發(fā)展需求難以匹配的矛盾突出，亟需在監(jiān)管層面進行制度創(chuàng)新，建立基礎(chǔ)研究向產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的高速路徑。本文針對我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系的建設(shè)思路提出相關(guān)思考，并梳理相關(guān)監(jiān)管成果。

我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系建設(shè)背景
十三五期間，我國國務(wù)院、工信部、發(fā)改委、科技部、財政部、市場管理總局等多部門推出系列支持增材制造發(fā)展的政策文件，其中，科技部在“增材制造與激光制造”、“生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復(fù)替代”重點專項中，針對醫(yī)用增材制造技術(shù)也是發(fā)布了多項國家重點研發(fā)計劃。在國家各項政策的扶持下，我國增材制造產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ)研究愈發(fā)成熟，部分技術(shù)已經(jīng)開展相關(guān)臨床試驗，增材制造醫(yī)療器械轉(zhuǎn)化時機日趨成熟。但在實際轉(zhuǎn)化過程卻遇到了難題，當(dāng)時我國沒有建立醫(yī)用增材制造相關(guān)的監(jiān)管體系，轉(zhuǎn)化路徑及監(jiān)管相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)文件均缺乏，導(dǎo)致科技創(chuàng)新轉(zhuǎn)化遇到瓶頸，亟需在監(jiān)管層面進行制度創(chuàng)新。

十三五期間，國家藥監(jiān)局依托多個科研項目，開始了醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系的探索。2018年，在十三五國家重點研發(fā)計劃-《新型醫(yī)用金屬材料及植入器械產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及其審評科學(xué)基礎(chǔ)研究》等項目支持下，我國以金屬增材制造監(jiān)管為著力點，開展醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系研究。2019年，國家藥監(jiān)局依托第一批監(jiān)管科學(xué)重點項目-《醫(yī)療器械新材料監(jiān)管科學(xué)研究》，以聚醚醚酮增材制造監(jiān)管為著力點，持續(xù)推進醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系研究。通過開展相關(guān)監(jiān)管研究，形成了我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系的雛形。

我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系建設(shè)思路及成果
在醫(yī)用增材制造領(lǐng)域，業(yè)界針對個性化醫(yī)療器械的監(jiān)管也做了較多思考[2,3]，我們認為監(jiān)管體系建設(shè)的核心在于制度創(chuàng)新，要基于醫(yī)用增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀并預(yù)判發(fā)展趨勢，通過建立系統(tǒng)化的醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系，實現(xiàn)監(jiān)管制度和發(fā)展相伴行，并實現(xiàn)中國醫(yī)用增材制造技術(shù)全球引領(lǐng)的新格局。目前，我國已初步建立了系統(tǒng)化的醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系，概括起來講，主要由法規(guī)體系、標(biāo)準(zhǔn)體系、導(dǎo)則體系及產(chǎn)品體系四個方面構(gòu)成。接下來將針對每部分介紹其建設(shè)過程及相關(guān)成果。

（一）法規(guī)體系
增材制造技術(shù)既可以制造標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品，也可以制造個性化定制產(chǎn)品，標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品按照現(xiàn)行的注冊管理模式進行注冊或備案審批即可，但個性化定制產(chǎn)品因為有其特殊性，比如主要用于診斷治療罕見特殊病損情況，預(yù)期使用人數(shù)極少，沒有足夠的人群樣本開展臨床試驗；我國已上市產(chǎn)品難以滿足臨床需求；由臨床醫(yī)生提出，為滿足特殊臨床需求而設(shè)計生產(chǎn)，對醫(yī)護人員有特殊要求；用于某一特定患者，沒有固定的尺寸形狀。基于增材制造個性化定制醫(yī)療器械以上特點，其難以通過現(xiàn)行注冊管理模式進行審批，迫切需要建立定制式醫(yī)療器械的監(jiān)管模式。

在探索我國個性化定制醫(yī)療器械監(jiān)管模式的過程中，首先了解了國際上不同國家對于定制式醫(yī)療器械的監(jiān)管模式，吳靜等在《國內(nèi)外定制式增材制造醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)概述及對行業(yè)發(fā)展的思考》[4]中總結(jié)了美國、歐盟、澳大利亞、加拿大等國家在定制式醫(yī)療器械監(jiān)管上的研究情況�？v觀上述已建立定制式醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)及注冊體系的國家，均給出了定制式醫(yī)療器械的定義，且加強了對醫(yī)護人員的監(jiān)管要求。關(guān)于定制式醫(yī)療器械的上市途徑，各個國家的監(jiān)管模式不盡相同，歐盟和加拿大要求風(fēng)險等級高的定制式醫(yī)療器械需取得上市許可，而美國和澳大利亞目前對于定制式醫(yī)療器械則是走的豁免路徑。

我國在制定個性化定制醫(yī)療器械監(jiān)管模式的過程中，除了借鑒國外的監(jiān)管經(jīng)驗，主要依據(jù)當(dāng)時的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》和《醫(yī)療器械注冊管理辦法》這兩部法規(guī)文件，同時結(jié)合個性化定制醫(yī)療器械的特有屬性，探索適用于我國國情的個性化定制醫(yī)療器械監(jiān)管模式。2019年，國家藥監(jiān)局和國家衛(wèi)生健康委發(fā)布了《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》（以下簡稱“定制法規(guī)”），明確了我國個性化定制醫(yī)療器械的監(jiān)管模式[5]。至此，定制法規(guī)與《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及《醫(yī)療器械注冊管理辦法》共同構(gòu)成了我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系中的法規(guī)體系。

定制法規(guī)明確了個性化醫(yī)療器械包括定制式醫(yī)療器械和患者匹配式醫(yī)療器械，并給出了這兩種醫(yī)療器械的定義，明確了定制式醫(yī)療器械實行上市前備案管理，當(dāng)定制式醫(yī)療器械臨床使用病例數(shù)及前期研究能夠達到上市前審批要求時，應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)的注冊法規(guī)要求申報注冊或者辦理備案。定制法規(guī)中明確了生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)作為共同備案人，向醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)管部門進行備案，并要求研制、生產(chǎn)符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及相關(guān)附錄要求，還應(yīng)當(dāng)滿足特殊要求，包括醫(yī)工交互的人員、設(shè)計開發(fā)、質(zhì)量控制及追溯管理方面的要求。通過對生產(chǎn)企業(yè)及醫(yī)療機構(gòu)兩個備案人加強監(jiān)管以保證定制式醫(yī)療器械的安全有效。

可以說，定制法規(guī)的出臺對于醫(yī)用增材制造產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有里程碑的意義，我國從監(jiān)管制度層面實現(xiàn)了醫(yī)用增材制造技術(shù)的開拓創(chuàng)新。

（二）標(biāo)準(zhǔn)體系
醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)是在醫(yī)療器械研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、監(jiān)督管理等活動中遵循的統(tǒng)一的技術(shù)要求，是行業(yè)共同遵守和參考的技術(shù)規(guī)范[6]。標(biāo)準(zhǔn)體系是一定范圍內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)按其內(nèi)在聯(lián)系形成的有機整體，是按照一定的結(jié)構(gòu)進行邏輯組合，而不是雜亂無序的堆積。醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)是保證醫(yī)療器械安全和有效的重要組成部分。我們也常說“標(biāo)準(zhǔn)決定質(zhì)量，有什么樣的標(biāo)準(zhǔn)就有什么樣的質(zhì)量，只有高標(biāo)準(zhǔn)才有高質(zhì)量”，足以體現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)對于產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的重要性。但在2019年之前，我國尚未建立醫(yī)用增材制造相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，行業(yè)發(fā)展水平參差不齊，迫切需要建立支撐醫(yī)用增材制造技術(shù)快速發(fā)展的標(biāo)準(zhǔn)體系。

我國醫(yī)用增材制造標(biāo)準(zhǔn)體系的建設(shè)過程與醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)化改革進程相伴隨。在十三五之前，行業(yè)對于醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)的采用通常主要聚焦在政府主導(dǎo)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)上。在十三五期間，我國醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)化改革進程加快，其中一項重要舉措就是培育和發(fā)展團體標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵具有相應(yīng)能力的學(xué)會、協(xié)會、商會、聯(lián)合會等社會組織和產(chǎn)業(yè)技術(shù)聯(lián)盟共同制定滿足市場和創(chuàng)新需要的標(biāo)準(zhǔn)，供市場自愿選用，增加標(biāo)準(zhǔn)的有效供給[7]，自此開啟了團體標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展之路。團體標(biāo)準(zhǔn)因其本身所具有的市場基因，與市場主體的利益一致性，既可避免制定出的標(biāo)準(zhǔn)與市場脫節(jié)，又可加快標(biāo)準(zhǔn)制定速度，增加標(biāo)準(zhǔn)的有效供給，解決無標(biāo)生產(chǎn)的問題，促進行業(yè)發(fā)展。同時，團體標(biāo)準(zhǔn)制定的主體是行業(yè)內(nèi)具備相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化能力的專業(yè)組織，并按照規(guī)范流程制定，其制定的團體標(biāo)準(zhǔn)，可保護技術(shù)創(chuàng)新成果，提高產(chǎn)業(yè)準(zhǔn)入門檻，增強行業(yè)競爭力，激發(fā)創(chuàng)新積極性，支撐創(chuàng)新驅(qū)動。

在醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)化改革的背景之下，我們醫(yī)用增材制造標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)的總體思路是建立政府主導(dǎo)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)與市場主導(dǎo)的團體標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)配套、協(xié)同發(fā)展的新型標(biāo)準(zhǔn)體系。目前，我國已建立較為完善的醫(yī)用增材制造標(biāo)準(zhǔn)體系（如圖1所示），標(biāo)準(zhǔn)體系涵蓋了原材料、工藝驗證方法、設(shè)備、數(shù)據(jù)傳輸、風(fēng)險管理、產(chǎn)品等不同層面，關(guān)注了醫(yī)用增材制造技術(shù)全生命周期質(zhì)量控制。截止2023年11月，我國已制定并發(fā)布的醫(yī)用增材制造相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)包括8項行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和45項團體標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)體系的建立極大的豐富了我國醫(yī)用增材制造技術(shù)規(guī)范，推動了行業(yè)技術(shù)水平的提升。

圖1 醫(yī)用增材制造標(biāo)準(zhǔn)體系框架

（三）導(dǎo)則體系
醫(yī)用增材制造的導(dǎo)則體系也可稱之為評價體系，是醫(yī)用增材制造相關(guān)的指導(dǎo)原則的集合，也是監(jiān)管科學(xué)研究重要內(nèi)容與成果轉(zhuǎn)化的重要載體，以醫(yī)用增材制造科研和臨床應(yīng)用研究優(yōu)勢領(lǐng)域為著力點，探索具有特色的監(jiān)管新方法、新標(biāo)準(zhǔn)和新工具，和符合醫(yī)用增材制造新技術(shù)科研轉(zhuǎn)化和臨床應(yīng)用特點的轉(zhuǎn)化路徑。指導(dǎo)原則相比法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)，其具有專用性，可聚焦于產(chǎn)品性能評價三新的推出，將科研成果應(yīng)用于行業(yè)技術(shù)水平提升。同時也具有靈活性，既可以僅進行技術(shù)審評內(nèi)容指導(dǎo)，也可以進行監(jiān)管模式的探索。

我國在醫(yī)用增材制造導(dǎo)則體系的建設(shè)過程中，從導(dǎo)則編制方式、協(xié)作模式及評價思路等方面均進行了積極探索。在導(dǎo)則制定過程中，我國藥監(jiān)局組織醫(yī)用增材制造領(lǐng)域優(yōu)勢單位進行聯(lián)合攻關(guān)，產(chǎn)-學(xué)-研-醫(yī)-檢-政協(xié)同合作，基于風(fēng)險精準(zhǔn)控制的理念，以風(fēng)險識別、風(fēng)險控制為核心，貫穿醫(yī)療器械全生命周期，涵蓋了設(shè)計、研制、生產(chǎn)、檢測、注冊上市到臨床應(yīng)用等各個環(huán)節(jié)。在風(fēng)險可控的前提下，優(yōu)化性能評價要求，注重設(shè)計輸入和審評前置，加強與事中事后監(jiān)管相協(xié)同和全生命周期風(fēng)險防控，把握醫(yī)用增材制造的本質(zhì)規(guī)律，實現(xiàn)監(jiān)管思維模式和理論制度層面的創(chuàng)新。

醫(yī)用增材制造導(dǎo)則體系的構(gòu)建不同于常規(guī)指導(dǎo)原則，其創(chuàng)新性及優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾個方面：首先，此類導(dǎo)則屬于具有前瞻性的新材料、新工藝應(yīng)用范疇，填補了監(jiān)管空白。導(dǎo)則制定過程中需要監(jiān)管機構(gòu)與產(chǎn)業(yè)、高等院校、科研院所等單位協(xié)同創(chuàng)新，實現(xiàn)多維度優(yōu)勢互補，識別增材制造相關(guān)風(fēng)險并進行控制。其次，以指導(dǎo)原則制定為著力點，探索更適合醫(yī)用增材制造產(chǎn)品的監(jiān)管模式，深化監(jiān)管科學(xué)研究，助推醫(yī)用增材制造產(chǎn)品科學(xué)監(jiān)管。再次，通過前瞻性導(dǎo)則的制定，助力評價體系的完善和監(jiān)管能力的提升，促進醫(yī)用增材制造領(lǐng)域科研成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)健康快速發(fā)展，更好滿足醫(yī)用增材制造產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性和可及性需求。目前，國家藥監(jiān)局已發(fā)布10項醫(yī)用增材制造相關(guān)的指導(dǎo)原則（如表1所示），基本覆蓋了從原材料、工藝質(zhì)控、醫(yī)工交互到成品等各個方面，為醫(yī)用增材制造技術(shù)的基礎(chǔ)研究及成果轉(zhuǎn)化提供了技術(shù)支撐。

表1 我國已建立的醫(yī)用增材制造相關(guān)指導(dǎo)原則

（四）產(chǎn)品體系
研發(fā)是轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)，轉(zhuǎn)化是研發(fā)的升華和社會實現(xiàn)，二者共同構(gòu)成了轉(zhuǎn)化科學(xué)。我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系建設(shè)的目標(biāo)是推動我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管制度的創(chuàng)新引領(lǐng)，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。因此，產(chǎn)品體系也是我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系的重要組成部分。在推動產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化之初，我國在植入物領(lǐng)域選擇了骨科、口腔植入器械為代表，非植入物領(lǐng)域選擇了輔助器械為代表，率先實現(xiàn)創(chuàng)新發(fā)展，其他醫(yī)療領(lǐng)域跟進。當(dāng)前我國醫(yī)用增材制造產(chǎn)品轉(zhuǎn)化數(shù)量逐年遞增，快速進入到臨床應(yīng)用階段，極大的滿足了患者的特定臨床需求。隨著轉(zhuǎn)化科學(xué)的規(guī)律不斷被揭示，先進領(lǐng)域的監(jiān)管模式不斷被引入，我國已初步建立了產(chǎn)品轉(zhuǎn)化體系，主要體現(xiàn)在以下兩個方面：第一，通過建立科學(xué)轉(zhuǎn)化便捷路徑，實現(xiàn)了產(chǎn)品仿制向自主研發(fā)轉(zhuǎn)變，目前我國部分醫(yī)用增材制造技術(shù)已進入全球領(lǐng)跑階段，醫(yī)用增材制造領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了國產(chǎn)器械主導(dǎo)發(fā)展的歷史新格局；第二，在法規(guī)體系、標(biāo)準(zhǔn)體系及導(dǎo)則體系的不斷完善下，我國逐步建立起醫(yī)用增材制造產(chǎn)品的科學(xué)轉(zhuǎn)化便捷路徑，產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化效率大幅度提升，注冊申報產(chǎn)品不斷增加。據(jù)不完全統(tǒng)計，在骨科植入物領(lǐng)域，截止2023年10月，我國已獲批注冊的三類增材制造植入醫(yī)療器械有40個左右，定制備案的三類增材制造植入醫(yī)療器械已超過100個，大大推動了醫(yī)用增材制造技術(shù)的臨床應(yīng)用。

總結(jié)與展望
我國醫(yī)用增材制造技術(shù)發(fā)展迅速，未來醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系仍待在以下幾個方面持續(xù)完善：依托關(guān)鍵技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)的新型機制，推進生物3D打印等關(guān)鍵核心技術(shù)突破和成果轉(zhuǎn)化；通過持續(xù)開展監(jiān)管科學(xué)研究，加強新工具、新標(biāo)準(zhǔn)和新方法的構(gòu)建，為技術(shù)發(fā)展提供技術(shù)支撐，打造科研成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的便捷路徑；以增材制造醫(yī)療器械高質(zhì)量發(fā)展為契機，堅定創(chuàng)新自信，發(fā)揮比較優(yōu)勢，把制度優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為醫(yī)療器械行業(yè)治理效能，形成行業(yè)治理能力現(xiàn)代化的典型示范；持續(xù)打造政府監(jiān)管、社會協(xié)同、全發(fā)展鏈參與的共享共治監(jiān)管新模式，系統(tǒng)性、主動性激活基礎(chǔ)研究的活力和成果轉(zhuǎn)化動力，為實現(xiàn)技術(shù)創(chuàng)新和成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供技術(shù)支撐。

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