組織工程新篇章：可見光引發(fā)的3D生物打印技術

Engineering

本文選自中國工程院院刊 Engineering 2021年7月刊，原文出自：Visible Light-Induced 3D Bioprinting Technologies and Corresponding Bioink Materials for Tissue Engineering: A Review（可見光引發(fā)的3D生物打印技術及其生物墨水材料在組織工程領域的研究進展）

3D生物打印技術是一種基于傳統3D打印技術發(fā)展起來的新興技術。該技術可以把生物相容性材料、細胞或生物活性因子進行精準組裝，為組織工程研究提供新方向。在眾多3D生物打印技術中，光固化3D生物打印技術在組織工程研究領域發(fā)揮著重要作用，而光固化3D生物打印技術的成功應用又與生物材料的光固化特性不可分割。在可見光固化材料中，光交聯水凝膠因聚合速度快、時間和結構可控的特點而極具研究價值和應用潛能。眾所周知，光聚合反應通常由紫外線或可見光引發(fā)。然而，紫外線用于3D生物打印可能會造成細胞損傷，影響細胞的活力。而可見光在生物安全性方面具有獨特的優(yōu)勢，所以，將可見光交聯技術應用在3D生物打印領域極具應用前景。在本研究中，中國科學院賴毓霄研究團隊回顧了目前可應用的由可見光引發(fā)的3D生物打印技術，并對可見光交聯生物墨水的交聯機理、可見光引發(fā)劑類型和生物醫(yī)學應用進行了介紹。最后，研究人員對可見光引發(fā)的3D生物打印設備及水凝膠目前在生物醫(yī)學領域應用中存在的挑戰(zhàn)和前景進行了討論。

隨著人體重要器官終末期衰竭率的激增，醫(yī)學界迫切需要一種能夠有效修復和恢復受損器官的創(chuàng)新治療方法。此外，器官移植領域面臨的挑戰(zhàn)在于最佳捐贈者器官短缺和匹配的困難。近年來組織工程在再生受損組織方面取得了顯著成就并引起了臨床移植醫(yī)生和研究人員的廣泛關注。組織工程被認為是一種可能的手段，用于解決臨床對活體器官日益增長的需求以及解決活體器官移植的局限性。細胞、支架和生物/生化因子一般被稱為基于組織工程的再生醫(yī)學策略的“構建模塊”的基本要素。理想的組織工程生物活性支架將為細胞、生物活性因子和周圍組織之間的相互作用提供平臺。此外，支架為細胞提供物理支撐并控制因子的釋放。

生物墨水是生物打印中的打印前體，通常是基于包含細胞的熱敏或光聚合材料。它作為細胞載體，能夠確保打印成型中的精確定位、避免打印過程中細胞機械損傷和保護打印后材料形成的有利于細胞生長的微環(huán)境。在眾多的打印材料中，水凝膠是一類通過化學鍵或物理力形成的三維（3D）網絡聚合物。它可以在水中膨脹，但不會溶于水。一些水凝膠顯示出類似于天然細胞外基質（ECM）的可滲透結構。這種結構為細胞增殖提供了優(yōu)越的3D微環(huán)境。鑒于這些特性，許多類型的水凝膠都可以應用在組織工程的各個領域。聚合物鏈之間會發(fā)生兩種交聯：化學交聯和物理交聯。不同的交聯方法對水凝膠的凝膠動力學以及性質會產生不同的影響。物理交聯的水凝膠主要依靠分子間作用力、氫鍵和其他弱相互作用力�；瘜W交聯的水凝膠則由共價鍵形成，相比物理交聯的水凝膠強度更高。在化學交聯方法中，光聚合因其獨特的性能而備受關注。

光聚合是獲得共價交聯水凝膠的一種簡單、干凈且方便的方法。光聚合可以在空間和時間上有效地控制水凝膠的形成和結構。目前，光聚合主要是用紫外線（UV）來實現的，但細胞在暴露期間可能會受損。相比之下，當將紫外線換成可見光時，水凝膠體系則擁有更高的細胞相容性和更廣泛的應用前景。此外，可見光具有更高的穿透深度，這使得水凝膠的結構更均勻。可見光交聯水凝膠已在組織工程、3D細胞封裝和藥物輸送等眾多領域得到廣泛的研究和應用。

在研究中，中國科學院賴毓霄研究團隊簡要討論了可應用于可見光誘導生物打印的3D生物打印技術[如擠出式生物打�。▓D1）]及設備的操作原理和特點。然后，系統概述了可見光交聯生物墨水，包括交聯機制和可見光引發(fā)劑，并重點介紹了它們在生物醫(yī)學中的應用。最后，討論了生物打印和可見光交聯水凝膠所面臨的挑戰(zhàn)，并且對發(fā)展前景與發(fā)展方向進行了展望。

圖1. 三種擠出式生物打印示意圖。

研究結果表明，3D生物打印和組織工程在方法和材料方面取得了相當大的進展�？梢姽饨宦撍�凝膠可以像紫外線交聯水凝膠一樣快速地進行光聚合，從而實現適當的機械強度和所需的空間結構。因此，這些水凝膠已經成為3D生物打印和組織工程的通用生物材料平臺。近年來的進展賦予了可見光交聯水凝膠諸多優(yōu)點，如與不同類型細胞的高細胞相容性、通過結構調節(jié)強度和更廉價的交聯裝置。此外，可見光生物打印還有許多潛在的應用領域，如疾病模型和藥物篩選。與在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)相比，生物打印技術能更方便地在體外觀察細胞在3D空間內的動態(tài)通信行為。水凝膠模擬天然細胞外基質的組成，可以精確模擬體內的動態(tài)變化以及自然組織的功能。此外，光聚合水凝膠在空間布局上的微觀結構設計和調整也更加方便�？傮w而言，可見光誘導的生物打印對未來的組織再生和生物醫(yī)學工程具有很高的價值。