光固化應用：利用桌面級立體光刻技術實現(xiàn)納米復合藥物的3D打印

光固化應用：利用桌面級立體光刻技術實現(xiàn)納米復合藥物的3D打印

研究背景：

桌面級光聚合技術或立體光刻技術是開發(fā)多功能復合納米材料的理想方法，其中傳統(tǒng)的固體劑型被用作納米級藥物的載體。

方法：

本研究開發(fā)了一種復合納米藥物運送系統(tǒng)，即將一種批準的保健食品—小檗堿（BBR）的水凝膠納米顆粒包裹在還原光聚合體中，用于藥物輸送。為了制備復合納米給藥系統(tǒng)/微丸，本文選擇利用具有生物相容性的還原光聚樹脂作為從立體光刻三維打印復合納米微丸中高效傳輸小檗堿的最佳基質。

結果：

所獲得的數(shù)據(jù)顯示了小檗堿水凝膠納米顆粒的形成，其平均粒徑為95.05±4.50nm，但載藥量較低。本文實現(xiàn)了高保的(與計算機輔助設計一致)的立體光刻輔助整體制造，并通過傅里葉變換紅外光譜確定了光交聯(lián)。電子顯微鏡顯示，在立體光刻過程中，水凝膠納米顆粒被包裹在藥丸中。復合納米微丸在酸性環(huán)境中具有較高的溶脹度，4h后小檗堿的釋放率為50.39±3.44%。

結論：

本文通過桌面級光聚合技術制造3D打印復合納米微丸證明其用于藥物輸送的可行性。

小檗堿(BBR)是一種天然生物堿，其存在于某些植物中。BBR具有廣泛的藥理活性，包括抗微生物、抗原蟲、抗糖尿病和抗癌活性。由于其抗原蟲活性，其已被證明可治療什曼病。不同的體外研究揭示了BBR可通過抑制特定無鞭毛期的增殖、呼吸和合成代謝來治療利什曼病。BBR也可調節(jié)脂肪和葡萄糖代謝、氧化應激和炎癥反應，使其成為治療代謝紊亂(如非酒精性脂肪性肝病和糖尿病)的治療藥物。BBR在嚙齒類動物和人類體內的藥代動力學研究表明，由于BBR在生理條件下的自聚集，BBR的腸道吸收低，代謝快，因此需要高劑量的BBR才能達到最佳的治療效果。因此，人們正在努力通過增強其滲透性或使用P糖蛋白抑制劑(抑制BBR的外流)和使用脂質納米粒給藥系統(tǒng)來增加其腸道吸收。

復合納米給藥系統(tǒng)的三維模型如下圖所示：

傅里葉變換紅外光譜測試：

光譜測試結果如下圖所示，可以觀察到由于聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）在光聚合過程中發(fā)生交聯(lián)，所以丙烯酸酯峰消失。

干燥測試：

下表為復合納米給藥系統(tǒng)的設計尺寸和印刷尺寸，以及風干前后的平均尺寸和平均重量�？梢钥闯�，通過光聚合3D打印的納米復合給藥系統(tǒng)表現(xiàn)出高的質量損失和體積損失。

（打印件AB和干燥CD納米復合微丸的直徑和高度）

溶脹度測試：（注：溶脹度-聚合物分子吸附溶劑分子達到溶脹平衡時，溶脹后的體積與未溶脹前的體積的比值）

以下兩圖分別為溶脹測試的曲線圖和圖像�？梢钥闯�當pH值為1.2時，溶脹度最大，為321.12±12.22%，而在pH 6.8時，溶脹度最大為244.01±9.51%。

(復合納米給藥系統(tǒng)在胃（pH1.2）和腸道（pH 6.8）環(huán)境中的溶脹行為)

（納米復合給藥系統(tǒng)的體積膨脹表明納米復合給藥系統(tǒng)的高度(A)和直徑(B)均增加）

藥物含量測定以及掃描電鏡觀察形貌：

用萃取法對制備的復合納米給藥系統(tǒng)進行藥物含量測定研究，可得每粒納米復合丸的含藥量為3.670±0.013μg/粒。藥物含量低于理論值4.109μg/粒(根據(jù)先前測定的水凝膠納米粒載藥量計算)。用掃描電鏡觀察了制備的納米復合給藥系統(tǒng)的表面和截面形貌，如下圖所示，改圖證實了BBr-NPs存在于納米復合藥物的表面。

（納米復合給藥系統(tǒng)橫截面的掃描電鏡圖像，放大倍數(shù) (A)3000X和(B)7000X，黃色箭頭表示基質中存在BBr-NPs）

藥物釋放測試：

本文對制備的復合納米藥物輸送系統(tǒng)進行體外藥物釋放研究以了解胃腸道中的釋放行為，并將累積釋放數(shù)據(jù)與時間作圖，如下圖所示。由圖可知，BBR以更高的速率從納米復合材料中釋放。在酸性環(huán)境中，4小時后釋放50.39±3.44%的BBR。隨后將納米復合材料置于腸液pH中，這在一定程度上阻礙了釋放過程，48小時后釋放的BBR最大值為77.96±5.12%。，12小時后最大釋放量為73.34±5.54%，此后釋放停滯，在12小時至48小時期間從73.34±5.54%增加至77.96±5.12%。

（3D打印納米復合給藥系統(tǒng)的BBrHCL釋放譜(n=3)。先在胃液(pH 1.2)中培養(yǎng)4h，然后在腸液(pH6.8)中培養(yǎng)48h）

小結和展望：

本文成功地制備了納米復合微丸，經過測試可知，本實驗打印的復合納米給藥系統(tǒng)具有機械彈性，其適用于商業(yè)和實際應用。納米復合材料優(yōu)異的溶脹性使其具備極大的優(yōu)勢，因為高溶脹性會更有效的穿過基質。復合納米藥丸的載藥量較低是由于BBR-NPs在光聚合3D打印過程中具有緩慢沉降的趨勢。SEM顯微照片進一步證實BBR-NPs被包裹在復合納米藥丸的基質中。掃描電子顯微鏡和差示掃描量熱儀測得的納米顆粒尺寸之間的差異以及差示掃描量熱儀測得的平均粒徑和電子顯微鏡的差異性是BBR-NPs在SLA打印過程中的溶脹和熔融行為造成的。BBR在酸性pH下更快的釋放與在酸性條件下明顯更高的溶脹度相一致。由于藥物是基于溶脹和擴散過程從復合納米材料中釋放出來的，因此可以通過調節(jié)溶脹行為來調整釋放模式。由于SLA的3D打印機受填充密度的限制，且填充密度可用作藥物釋放的可控參數(shù)。因此，為了彌補這一限制，可以用不同比例的交聯(lián)劑(PEGDA與PEG)打印藥丸，并通過修改藥丸的設計，例如引入影響藥丸膨脹的孔狀結構等。

本研究旨在利用SLA和光聚合的優(yōu)異性能，實現(xiàn)醫(yī)用3D打印復合納米材料。SLA被用于BBR-NPs的納米制造，并將制備的納米載體嵌入由生物相容性和生物可降解成分組成的3D打印口服劑型中。將BBR裝載到NPs上，并進一步將其裝載在3D打印藥丸中，這促使了BBR的持續(xù)釋放行為，這種方法將有效地改善BBR的胃腸道吸收，減少其降解。

本文提供了一種新思路，利用光固化3D打印制造技術制備納米復合材料，其可用于各種藥物的釋放，包括多模式藥物釋放系統(tǒng)和多隔室藥物釋放系統(tǒng)。

注：本文內容呈現(xiàn)略有調整，若需可以查看原文。

改編原文：Sharma P K, Choudhury D,Yadav V, et al. 3D printing of nanocomposite pills through desktop vat photopolymerization(stereolithography) for drug delivery reasons[J]. 3D Printing in Medicine,2022, 8(1): 1-10.

DOI:https://doi.org/10.1186/s41205-022-00130-2