3D打印技術(shù)在心血管疾病中的應(yīng)用和進(jìn)展

作者：馬逸群，王家平，楊素萍（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）

南極熊導(dǎo)讀：目的     隨著科學(xué)的進(jìn)步與醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)的不斷發(fā)展，3D打印技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)研究中，為疾病的診斷和治療提供了新的思路。近年來，新型材料的研發(fā)和體外心血管模型的建立，使得3D打印技術(shù)在心血管外科等領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值不斷提升，其發(fā)展?jié)摿σ驳玫缴鐣?huì)的廣泛關(guān)注。本文綜述近年來國內(nèi)外關(guān)于3D打印技術(shù)在心血管領(lǐng)域的研究與進(jìn)展，進(jìn)一步探索3D打印技術(shù)在組織工程學(xué)的應(yīng)用，目的在于為實(shí)現(xiàn)精確化、個(gè)體化疾病治療提供參考。

心血管疾病包括心臟血管與腦血管的全部疾病類型，指高血壓、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病導(dǎo)致的心臟、大腦、全身組織的出血性或缺血性疾病的總稱，在全球死亡病因中位列首位。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)（Global Burden of Disease）最新數(shù)據(jù)顯示，2016年全球心血管疾病死亡達(dá)1 764.7萬人，超過了腫瘤與慢性呼吸系統(tǒng)疾病死亡人數(shù)之和，對(duì)人類的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。因此，對(duì)心血管疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療至關(guān)重要，研究新的診斷和治療方法被臨床迫切需要。

1 3D打印技術(shù)的概述
3D打印技術(shù)（three-dimensional printing）最早起源于19世紀(jì)末，又被稱為快速打�。╮apid printing）技術(shù)或疊加制造（addictive manufacturing，AM）技術(shù)，該技術(shù)利用電腦3D成像軟件，對(duì)所獲取的二維斷層掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行整理以獲得三維重建圖像，再生成標(biāo)準(zhǔn)曲面細(xì)分語言（Standard Tessellation Language，STL）文件，打印出3D模型，獲得立體形態(tài)后再進(jìn)行分層打印、疊加成型（見圖1）。3D打印模型的制作過程一般包括模型獲取、3D打印及打印后處理3個(gè)階段�，F(xiàn)階段常用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的打印方式主要有直接3D打�。╠irect 3D printing）、選擇性激光燒結(jié)（selective laser sintering，SLS）、熔融沉積成型（fused deposition modeling，F(xiàn)DM）、光固化快速成型（stereo lithography）、生物材料打�。╞iomaterial printing）和噴墨成型（inkjet printing）。3D打印以其精密、便捷、個(gè)性化的優(yōu)勢(shì)現(xiàn)已在骨科、口腔頜面外科、血管外科等多個(gè)醫(yī)療領(lǐng)域獲得廣泛應(yīng)用[5]。

2  3D打印技術(shù)在心血管疾病中的應(yīng)用
2.1   打印心血管模型
現(xiàn)階段，對(duì)心血管疾病的診斷和術(shù)前規(guī)劃主要依賴CTA、MRI等影像學(xué)技術(shù)，但影像學(xué)診斷較依賴于醫(yī)生的個(gè)人醫(yī)療素質(zhì)，且其結(jié)果為二維圖像，不利于醫(yī)患溝通�；�于影像檢查技術(shù)的3D打印模型可使檢查結(jié)果更加直觀，且能更加具體地顯示出心血管系統(tǒng)的正常解剖結(jié)構(gòu)及細(xì)微病變，使臨床醫(yī)生能夠從不同的角度觀察病變，準(zhǔn)確地進(jìn)行診斷和治療。個(gè)性化3D打印模型可協(xié)助臨床醫(yī)生選擇最佳的手術(shù)策略，預(yù)測(cè)手術(shù)中各種可能出現(xiàn)的問題。同時(shí)，利用3D打印模型可以改善介入和手術(shù)方案，有助于減少輻射暴露，提高手術(shù)效率、保障患者安全。主動(dòng)脈區(qū)血管分支較多，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，普通影像學(xué)檢查不利于探索主動(dòng)脈疾病與這些復(fù)雜結(jié)構(gòu)的真實(shí)關(guān)系，3D打印可精確顯示主動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈瘤同主動(dòng)脈之間的關(guān)系，能夠直接可視化和評(píng)估主動(dòng)脈疾病的解剖學(xué)特征。

2017年，Daniel Ho等利用3D打印技術(shù)為2例主動(dòng)脈弓動(dòng)脈瘤患者制備3D打印模型，成功復(fù)制主動(dòng)脈結(jié)構(gòu)及病變的解剖細(xì)節(jié)，包括真腔與假腔的大小和形狀。Anwar等指出，3D打印心臟模型主要有兩種形式：血池模型和空心模型。血池模型指心腔和血管內(nèi)血池的三維實(shí)體顯示，是通過分割血池信號(hào)而創(chuàng)建，該模型通常來自增強(qiáng)對(duì)比CT或MRI。這種模型提供了大血管，心外血管以及周圍結(jié)構(gòu)如氣管和食管很好的可視化，但缺點(diǎn)是對(duì)心內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)有限；空心模型指通過在血池信號(hào)周圍利用網(wǎng)格來表示心肌和血管壁，然后數(shù)字化去除血池信號(hào)來顯示心內(nèi)腔以得到一個(gè)空腔模型，該模型可詳細(xì)顯示心內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)（見圖2）。

在心血管外科手術(shù)及介入手術(shù)前，利用3D打印技術(shù)制作的模型可將影像學(xué)結(jié)果轉(zhuǎn)換成為模擬的真實(shí)血管條件，從而更有利于醫(yī)生進(jìn)行術(shù)前評(píng)估并制定手術(shù)方案。先天性心臟病患者畸形心臟的各個(gè)組成部分之間結(jié)構(gòu)復(fù)雜，使得外科手術(shù)規(guī)劃難度較大，目前最新的技術(shù)之一就是利用3D打印技術(shù)進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃。2018年Moore等利用3D打印技術(shù)為患有左鎖骨下動(dòng)脈遠(yuǎn)端主動(dòng)脈弓中斷（interrupted aortic arch，IAA）合并動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）的7日大新生兒建立血管3D模型，明確了術(shù)者可以將升主動(dòng)脈與間隙吻合，將降主動(dòng)脈縫至近弓端并延伸至左鎖骨下弓，順利完成了手術(shù)并證明3D打印術(shù)前規(guī)劃的可行性。

心臟移植是嬰幼兒?jiǎn)涡氖倚迯?fù)失敗的最終治療方法，但畸形的心臟和血管的實(shí)際解剖有時(shí)是不可預(yù)測(cè)的，為了提高手術(shù)成功率，Sodian等基于128層CT成像和磁共振血管造影成像，利用3D打印技術(shù)制造出立體解剖模型以評(píng)估術(shù)前和術(shù)中2例單心室修復(fù)失敗的患者，獲得較直觀的解剖學(xué)信息并成功完成手術(shù)。3D打印模型的使用有助于心血管外科在心臟移植時(shí)選擇手術(shù)方案，將多種數(shù)據(jù)源進(jìn)行融合成像并獲得的3D打印模型，可能在未來推動(dòng)個(gè)性化心臟的發(fā)展。

2.2   打印植入物
目前，3D打印技術(shù)在血管內(nèi)植入物制作方面應(yīng)用較少，其原因可能為：
①血管外科的器械生產(chǎn)可基本滿足治療要求；
②3D打印技術(shù)目前尚未突破精細(xì)化操作的難題；
③3D打印技術(shù)目前未能解決生物耐受性問題，打印模型存在生理功能、生物活性等方面的缺陷；
④與傳統(tǒng)支架相比，3D打印支架價(jià)格昂貴。

雖然3D打印植入物技術(shù)目前處于起步階段，但其在可吸收血管支架領(lǐng)域卻存在著巨大的潛力。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從過去不可吸收的金屬支架、涂藥支架、覆膜支架，到現(xiàn)在已逐漸應(yīng)用于臨床的生物可降解支架等，各種新型支架陸續(xù)產(chǎn)生。生物可降解支架（biodegradable stents，BRS）的研發(fā)克服了永久性支架的局限性，并提供了完全的生物吸收和機(jī)械靈活性等重要優(yōu)勢(shì)。近年來，可吸收金屬、多聚合物等作為3D打印的原料制作出BRS，并將其應(yīng)用于工藝制造、激光切割、材料創(chuàng)新等方面的研究，并采用3D打印技術(shù)制造出了可自行調(diào)節(jié)參數(shù)、改變大小的支架。Park等用熔融沉積成型制造出含藥物涂層的BRS，并成功用于動(dòng)物體內(nèi)。相對(duì)于傳統(tǒng)金屬切割制造工藝，3D打印技術(shù)制造支架往往可以在較短的時(shí)間內(nèi)完成并取得更為精確結(jié)果。Rabionet等設(shè)計(jì)出一種新型3D

管狀打印機(jī)，可以利用聚合物快速制造出BRS，其研究結(jié)果表明，打印過程可在5分鐘內(nèi)完成，且達(dá)到85%的精確度，該技術(shù)的設(shè)計(jì)和應(yīng)用可能引領(lǐng)BRS制造的未來，從而實(shí)現(xiàn)精確化、個(gè)體化的疾病治療。

2.3   打印人工血管
目前，3D打印技術(shù)在打印人工血管領(lǐng)域尚處于起步階段。目前所用的打印材料具有生物相容性不足等缺點(diǎn)，因此3D打印材料是影響該技術(shù)在打印人工血管領(lǐng)域無法取得廣泛應(yīng)用的最主要原因。如何用3D打印技術(shù)構(gòu)建活體組織結(jié)構(gòu)仍是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。外源性物質(zhì)的植入可能引起機(jī)體的諸多不良反應(yīng)，如影響細(xì)胞間的相互作用、擾亂細(xì)胞外基質(zhì)的正常生理功能、與機(jī)體產(chǎn)生排異反應(yīng)等，限制了其在組織工程中的進(jìn)一步應(yīng)用。隨著科技的發(fā)展，3D細(xì)胞打印技術(shù)逐漸被引入到組織工程領(lǐng)域。

3D細(xì)胞打印技術(shù)的主要特點(diǎn)是使用生物材料水凝膠，該物質(zhì)可在生理?xiàng)l件下無需使用刺激性化學(xué)物質(zhì)即可進(jìn)行相變，不會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生損害，其主要優(yōu)勢(shì)是能夠通過人工控制，在精確的位置同時(shí)沉積活細(xì)胞、生長(zhǎng)因子和生物支架，以模擬原生組織結(jié)構(gòu)。該技術(shù)在維持組織活力和表達(dá)組織功能等方面效果明顯。Miller等開發(fā)了一種擠壓打印技術(shù)，可以將碳水化合物玻璃的三維長(zhǎng)絲網(wǎng)分離出來，并將其注入充滿細(xì)胞的軟水凝膠中，形成數(shù)毫米至數(shù)厘米的組織，隨后將碳水化合物玻璃溶解于緩沖液或培養(yǎng)基中，建立可灌注的互聯(lián)通道網(wǎng)絡(luò)，并將所形成的互聯(lián)通道網(wǎng)絡(luò)植入缺乏血液灌注的肝臟內(nèi)，在高動(dòng)脈壓的作用下，該灌注通道網(wǎng)絡(luò)可繼續(xù)維持肝細(xì)胞的代謝功能。

3D細(xì)胞打印技術(shù)的成功應(yīng)用為3D打印人工血管的制作提供了新的思路。整合從毛細(xì)血管到動(dòng)脈的血管層次結(jié)構(gòu)一直是血管打印領(lǐng)域的一大難題，Lee等結(jié)合3D細(xì)胞打印技術(shù)，提出首先創(chuàng)造更大直徑的血管通道（0.5 mm～1 mm），然后通過自然形成過程創(chuàng)建相鄰的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)的打印方式，該方法為連接毛細(xì)血管和大的灌注血管通道提供了一種可行的解決方案。3D細(xì)胞打印技術(shù)在未來有可能是最有效的組織制造技術(shù)，該技術(shù)在創(chuàng)造基于人體細(xì)胞的組織模型、為再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)造全功能組織、用于對(duì)疾病模擬和藥物開發(fā)等方面有著巨大潛力，有助于將再生醫(yī)學(xué)從實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。

2.4     用于醫(yī)患溝通及教學(xué)
在臨床工作中，醫(yī)患溝通對(duì)于醫(yī)生而言是一項(xiàng)不可避免的醫(yī)療活動(dòng)。良好的醫(yī)患溝通有助于患者更加清楚地了解病情，積極配合治療，減少醫(yī)療糾紛。伴隨著各種影像檢查技術(shù)的不斷更新和發(fā)展，臨床醫(yī)生對(duì)疾病復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)和細(xì)微病變有了更進(jìn)一步的理解和認(rèn)識(shí)。當(dāng)今影像檢查結(jié)果是醫(yī)生所獲取患者的第一手臨床資料，但影像學(xué)檢查在心血管領(lǐng)域仍存在許多缺陷，傳統(tǒng)的二維影像檢查技術(shù)整體性和真實(shí)性受到限制，往往造成許多重要空間信息的缺失。

CT作為傳統(tǒng)的影像檢查方法，具有較高的空間分辨率和密度分辨率，但心臟的肌肉組織與結(jié)締組織密度差異在CT平掃條件下不易分辨清楚，難以顯示精確的解剖結(jié)構(gòu)。MRI對(duì)心臟的顯示優(yōu)于CT平掃，但其檢查耗時(shí)較長(zhǎng)，操作較為復(fù)雜，限制條件過多等缺陷導(dǎo)致患者依從性較差。CT/MRI三維重建是將已獲得的患者影像學(xué)資料利用計(jì)算機(jī)三維重建技術(shù)進(jìn)行后期處理做成三維模塊，再將數(shù)據(jù)導(dǎo)入電腦，可通過電腦對(duì)患者影像學(xué)資料進(jìn)行多角度觀察，以獲得較為直接的結(jié)果與診斷，但該技術(shù)的應(yīng)用較大依賴于影像設(shè)備的性能和醫(yī)師個(gè)人的醫(yī)療素質(zhì)，在某些情況下不能全面評(píng)估患者的心血管條件。

基于影像學(xué)的3D打印技術(shù)可通過已獲得的患者影像資料，經(jīng)3D打印機(jī)直接精確打印出3D模型，更精確地顯示出心血管系統(tǒng)的正常解剖結(jié)構(gòu)及細(xì)微病變，可為結(jié)構(gòu)性心臟病術(shù)前準(zhǔn)備提供更全面的信息。同時(shí)，3D打印模型不但制作迅速，而且在形態(tài)結(jié)構(gòu)上更為直觀，使患者或?qū)�業(yè)知識(shí)不足者更易于理解，有助于醫(yī)患溝通。3D打印同時(shí)也可用于教學(xué)，據(jù)研究調(diào)查顯示，相比較于傳統(tǒng)影像資料和書本教學(xué)，3D打印教學(xué)組在專業(yè)知識(shí)、心血管解剖結(jié)構(gòu)考核中成績(jī)更為優(yōu)秀，因此3D打印技術(shù)可用于醫(yī)學(xué)類大學(xué)生、實(shí)習(xí)生、規(guī)培生的教學(xué)和考核。

3  3D打印的發(fā)展和展望統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
綜上所述，3D打印不僅可以為臨床提供診斷思路、制備術(shù)前規(guī)劃、提供手術(shù)所需的新型材料，還有助于醫(yī)患溝通和教學(xué)研究。如今，3D打印技術(shù)以其精度高、制作速度快、可按需生產(chǎn)等優(yōu)勢(shì)日益受到臨床的重視。隨著影像學(xué)技術(shù)和材料科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，心血管3D打印的精度和仿生程度將會(huì)不斷提高，為制備新的仿生材料提供有力的支持。但與此同時(shí)，3D打印技術(shù)尚不成熟，在很多方面仍面臨著不小的挑戰(zhàn)，如操作復(fù)雜、在某些領(lǐng)域生產(chǎn)成本較高、打印物的血供和營養(yǎng)狀況不良、打印物植入體內(nèi)的免疫排斥反應(yīng)、后期處理環(huán)節(jié)的錯(cuò)誤可導(dǎo)致最終成形的模型與原數(shù)據(jù)差別較大等。雖然3D打印技術(shù)還存在不少缺陷，但隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，3D打印必將逐步走向成熟，對(duì)醫(yī)學(xué)做出更大的貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)   略

作者：馬逸群，王家平，楊素萍（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）
來源：當(dāng)代醫(yī)學(xué)