國家藥品監(jiān)督管理局劉斌：增材制造醫(yī)療器械申報路徑

2019年9月19-21日，IAME中國（西安）國際3D打印博覽會暨高峰論壇期間，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)評審中心評審四部部長劉斌做了主題為《增材制造醫(yī)療器械申報路徑》的報告。

△國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)評審中心評審四部部長劉斌

南極熊相信，從事醫(yī)療3D打印的企業(yè)一定都非常關(guān)心CFDA認證的問題，劉斌部長的演講對于從事該領(lǐng)域的企業(yè)非常有參考價值。

下面是現(xiàn)場速記：

大家都知道通過行業(yè)的共同努力，我們順應(yīng)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展制定了定制法規(guī)。在這個過程中非常感謝在座專家的幫助和支持，聆聽了郭教授的講解，感覺到有很多的啟發(fā)，我會把專家的智慧升華，現(xiàn)在法規(guī)即將于明年1月1日推出，后面會在定制產(chǎn)品包括3D打印方面做好準備。我今天講的是增材制造醫(yī)療器械注冊申報路徑，3D打印不只是定制化產(chǎn)品，還包括標準化產(chǎn)品。我們思考一下現(xiàn)在的醫(yī)療是否進入到了精準醫(yī)療？3D打印技術(shù)為病人定制，滿足病人的個性化要求，這是真正精準的一部分�，F(xiàn)在經(jīng)常出現(xiàn)這樣的情況，病人解剖過程中為了滿足假體的需要，去掉了好的部分，這個過程是以器械為本，把好的骨頭去掉裝上去適應(yīng)假體的安裝。在增材制造中有幾個方面：

一、增材制造標準化醫(yī)療器械注冊申報要求
這是常規(guī)產(chǎn)品的申報流程，有受理前咨詢，我們增加了這樣一個服務(wù)。產(chǎn)品要經(jīng)過檢驗、分類，看有哪些途徑，目前3D打印沒有豁免，隨著發(fā)展將來有一些常規(guī)的標準會有豁免。在臨床評價中，隨著3D打印技術(shù)的成熟，會增加臨床評價。還有臨床試驗，隨著發(fā)展標準化的產(chǎn)品將來是逐步要通過體外設(shè)施功能試驗來進行，我們也不排斥企業(yè)要選擇必須的臨床路徑。因為每個企業(yè)的設(shè)備打印工藝是有差異的，現(xiàn)階段常規(guī)產(chǎn)品還是以臨床試驗為主，但是也允許其他路徑。審評審批程序，有優(yōu)先程序，還有受理、發(fā)補，如果有新的產(chǎn)品技術(shù)設(shè)計，我們會召開專家會，發(fā)補后咨詢，可以咨詢?nèi)�次。調(diào)整以后預(yù)審，有四次的審查機會，這樣基本上就做到退審的幾率很低。這個過程中也是希望大家合理選擇，通過完以后拿到相應(yīng)的證書。

醫(yī)療器械注冊申報需提交資料，綜述資料、臨床前研究資料、生產(chǎn)制造信息、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品檢驗報告、臨床評價、免臨床目錄、同品種比對、產(chǎn)品風(fēng)險分析資料等。我們經(jīng)常談到輸出要滿足輸入的要求，剛才郭教授也講到，但是哪些是輸入的要求？我們文件里面有沒有輸入的要求，我看到?jīng)]有，現(xiàn)在只有輸出文件，而沒有輸入文件，按道理把輸入文件做好，臨床需要滿足什么，哪些事情達到臨床的要求，這些才是核心。結(jié)果我們現(xiàn)在沒有輸入的文件，全是輸出的文件，這樣導(dǎo)致了一個結(jié)果，很多企業(yè)直接拿別的產(chǎn)品進行仿制，仿制形狀，而沒有仿制精髓，這對行業(yè)發(fā)展是不好的。但是也不能完全怪企業(yè)，在我們生產(chǎn)假體中，基本上沒有輸入資料的要求，全部都是輸出的要求，這樣容易在發(fā)展中或者轉(zhuǎn)化過中產(chǎn)生困惑。

設(shè)計輸入、設(shè)計輸出包括設(shè)計確認，我們設(shè)計輸入方面現(xiàn)行體系里面存在著缺陷，每次聽專家的意見，還是能發(fā)現(xiàn)很多的問題。設(shè)計輸入包括臨床需求、同類產(chǎn)品臨床應(yīng)用歷史，還有長期穩(wěn)定性等等，雖然大家做了一部分內(nèi)容，但只是在它自己的體系文件中表達，而沒有在上交資料中表達，沒有真正把臨床需求寫出來。設(shè)計輸出，現(xiàn)在我們的工藝、材料應(yīng)用包括結(jié)構(gòu)設(shè)計和性能指標、原材料采購單據(jù)等，所有的文件，包括技術(shù)要求，都是輸出的文件，在研究過程中需要有很多需要改進的地方，后續(xù)我們隨著監(jiān)管的推進，我們行業(yè)的發(fā)展會更加的科學(xué)化。設(shè)計確認要滿足臨床需求，建立評價體系，這里面有很多的事情要做，專委會做了很多事情，每年要推出一系列的標準，這些也是支撐了國家的評審體系，是評審體系有機的一部分，現(xiàn)在雖然我們努力在做，但還是有瑕疵。體外測試滿足體內(nèi)要求嗎？我們的3D打印如何按照現(xiàn)有的測試方法科學(xué)的進行，如果想測試，讓3D打印的產(chǎn)品骨頭長上去以后進行測試，再來看看是否是更安全的，把一個致密的組織設(shè)施弄上去，可能會存在著缺陷，而現(xiàn)在已經(jīng)意識到了這一點，正在進行改進。

對常規(guī)產(chǎn)品進行風(fēng)險識別與控制建立評價要點，器械產(chǎn)品一般風(fēng)險，基本物理化學(xué)性能、生物相容性、生物力學(xué)、制造精度、測量、包裝運輸過程、說明書標簽、手術(shù)操作、患者使用等。增材制造工藝風(fēng)險，包括設(shè)備、材料、打印軟件、打印工藝、打印環(huán)境、后處理、清洗、滅菌等。產(chǎn)品臨床應(yīng)用風(fēng)險，增材制造產(chǎn)品性能評價體系需建立，生產(chǎn)質(zhì)控指標待完善，臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)積累少。我們后續(xù)的過程中里面有很多的內(nèi)容，工藝的改進、理論的改進，有很多的方法不等同于常規(guī)的產(chǎn)品和方法，這里面要審時度勢來看臨床的方法，我們今年也是推出了相應(yīng)的指導(dǎo)原則，對定制我們原則上不采用現(xiàn)在的方法，這些是不科學(xué)的，材料也是致密材料，不是多孔結(jié)構(gòu)。

二、創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序及申報要求
增材制造中還可以申報創(chuàng)新產(chǎn)品，每個企業(yè)打印的結(jié)構(gòu)設(shè)計是有差異的，都符合創(chuàng)新產(chǎn)品的要求，因為目前增材制造產(chǎn)品大部分是沒有上市的，創(chuàng)新申報中我們要落實國務(wù)院的兩辦文件推進創(chuàng)新，這里面主要核心有幾個方面：


一是創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查申請時間距專利授權(quán)公告日不超過五年。


二是適情任已完成產(chǎn)品的前期研究并具有基本定型產(chǎn)品，研究過程真實和受控，研究數(shù)據(jù)完整和可溯源。


三是產(chǎn)品主要工作原理或者作用機理為國內(nèi)首創(chuàng)，產(chǎn)品性能或者安全性與同類產(chǎn)品比較有根本性改進，技術(shù)上處于國際領(lǐng)先水平，且具有顯著的臨床應(yīng)用價值。但這個不一定要通過臨床體現(xiàn)，通過動物實驗也可以進行體現(xiàn)。符合上述的這些過程，我們通過以后，我們的評審是受生物材料學(xué)會和生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會進行評審，通過后會派專人進行指導(dǎo)。因為創(chuàng)新產(chǎn)品是不排隊的，不管在臨床審批過程中還是注冊過程中，都是排第一位。在這個過程中不僅對創(chuàng)新產(chǎn)品，也是對常規(guī)產(chǎn)品都是這樣的。受理前咨詢不限次數(shù)，可以到受理大廳進行咨詢，發(fā)補后可以咨詢?nèi)�次，早期介入，專人負�?zé)，加快創(chuàng)新產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化過程。

醫(yī)療器械特別審查申請資料，這里面有很多的共性問題，申報資料過于簡單或者提交的專利證書只是提交一個封皮，這里面必須完整提交，有好多內(nèi)容因為不是臨床的注冊，但相關(guān)的內(nèi)容要盡量詳細，便于專家評判。創(chuàng)新產(chǎn)品我們會在重大技術(shù)問題、重大安全問題、臨床實驗方案進行溝通，以及其他的問題都可以和指定的專家進行溝通。

三、醫(yī)療器械優(yōu)先審批程序及申報要求
優(yōu)先程序是為了適應(yīng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展，對于國家科技部的重大專項和重大研發(fā)計劃等予以支持，凡是上述產(chǎn)品列入這些項目的，在申報的時候予以優(yōu)先，不進行排隊。現(xiàn)在國家科技重大專項或者國家重點研發(fā)計劃的醫(yī)療器械，以前是863計劃和973計劃的也可以走這個路徑。對衛(wèi)生部門里面的幾種情形，罕見病有臨床優(yōu)勢的，或者治療惡性腫瘤具有明顯臨床優(yōu)勢的，診斷或者治療老年人特有和多發(fā)疾病，且目前尚無有效診斷或者治療手段的，或者專用于兒童器械，且具有明顯臨床優(yōu)勢的，臨床急需，且在我國尚無同品種產(chǎn)品獲準注冊的醫(yī)療器械都是可以的。優(yōu)先審批器械支持措施，一是器審中心按照接收時間單獨排序，優(yōu)先進行技術(shù)審評。二是省級藥品監(jiān)督管理部門優(yōu)先安排醫(yī)療器械注冊。這些促進了創(chuàng)新醫(yī)療器械和優(yōu)先審批器械，促進科技部重要成果的順利轉(zhuǎn)化，滿足臨床急需器械的使用，都可以走創(chuàng)新路徑。所以增材制造的產(chǎn)品不管是定制還是標準性的，符合上述要求的，選擇優(yōu)先路徑和創(chuàng)新路徑。

四、定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定
我們落實中央兩辦精神，大家都知道我們的定制法規(guī)是全球第一部監(jiān)管法規(guī)和指導(dǎo)原則相配套的，這次責(zé)任里面是醫(yī)院和產(chǎn)業(yè)共同承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任，而且在這里面又進行了改革，既往在臨床使用的數(shù)據(jù)都可以進行使用，每個醫(yī)院五例，主要是考察定制醫(yī)療器械的質(zhì)量體系，臨床上的數(shù)據(jù)因為它的特殊性，結(jié)構(gòu)是有差異的，我們主要考察的是能力，這也是一個重大的變革。這里面是一個全周期的過程，有醫(yī)工交互、醫(yī)療機構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)的定制協(xié)議，對于定制產(chǎn)品實行備案管理，交到省級藥監(jiān)部門進行備案，這是一個很大的改革力度。在這個過程中如果發(fā)現(xiàn)隱患要及時上報，當(dāng)醫(yī)療器械成熟以后可以申報注冊，這時候已經(jīng)更新化了，定制化產(chǎn)品水平產(chǎn)量的增加，這時候就可以向國家申報，這兩種路徑都可以。

五、增材制造個性化醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究
個性化產(chǎn)品特殊定制內(nèi)在性的關(guān)聯(lián)在一定情況下是可以相互轉(zhuǎn)化，尤其是特殊定制，我們也是把這個路徑在法規(guī)中予以體現(xiàn)。我們也開展了監(jiān)管的科學(xué)研究工作，我們滿足臨床需求設(shè)計，一種是備案管理，一種是資格管理，法規(guī)上有非常詳細的描述�，F(xiàn)在我們監(jiān)管科學(xué)行動計劃要求，通過制定監(jiān)管政策、審評技術(shù)規(guī)范指南等，有效解決影響和制約創(chuàng)新、質(zhì)量、效率的突出性問題，加快實現(xiàn)治理體系和治理能力現(xiàn)代化。增材制造個性化醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)以現(xiàn)有醫(yī)療器械評價體系基礎(chǔ)上，結(jié)合材料科學(xué)、工程技術(shù)研究成果、臨床需求，從設(shè)計開發(fā)、性能評價、臨床使用等器械安全生命周期識別風(fēng)險，建立風(fēng)險精準識別和控制的產(chǎn)品性能評價比例。從醫(yī)療器械的臨床可及性，公眾對高品質(zhì)生活要求，到創(chuàng)新與行業(yè)高質(zhì)量的發(fā)展。

我們選擇不同層級的產(chǎn)品，以前的監(jiān)管和風(fēng)險控制不精準，通過精準監(jiān)管和控制以后建立新方法，這里面包括定制化產(chǎn)品，建立相應(yīng)的評審規(guī)則，把里面的一些風(fēng)險進行甄別。比如臨床風(fēng)險，如果沒有臨床可以通過動物試驗來滿足，我們也希望使用這種方法來進行創(chuàng)新，至少和發(fā)達國家的審評規(guī)則和做臨床的比例要保持一致，但也爭取在新材料、新產(chǎn)品上面能突破，建立符合新材料研發(fā)的評審規(guī)則，在這方面做出體系化的創(chuàng)新，來推進我們產(chǎn)品的整體發(fā)展。

這是我們要建立的標準，非常感謝西安交大和上海大學(xué)的專家和幫助，也感謝我的團隊大家積極努力，通過每一個小分隊制定相應(yīng)的指導(dǎo)原則，這個過程中做了很多的貢獻。我們重點是個性化匹配植入物醫(yī)工交互質(zhì)控體系和新工藝核材料對植入物性能影響及共性規(guī)律。未來醫(yī)療的發(fā)展個性化、精準醫(yī)療是趨勢，大家已經(jīng)很明確了。在這個過程中我們采取相應(yīng)的風(fēng)險控制的方法來進行，這是我從航空航天來設(shè)計的，我們的器械達到標準了嗎，所以這方面要揭示內(nèi)在的規(guī)律。隨著發(fā)展，我自己認為認識還要提升，專家講的微觀精準，還有大數(shù)據(jù)精準，大數(shù)據(jù)情況下可以排除一些干擾項，將來大數(shù)據(jù)的精準和微觀精準共同結(jié)合，形成醫(yī)療器械風(fēng)險精準控制的評價體系。我們現(xiàn)在正在進行這方面的研究工作。

這是我們增材制造醫(yī)療器械注冊申報的情況，比如有北京愛康宜誠醫(yī)療器械有限公司、天新福醫(yī)療器材股份有限公司等。我們通過改革以后，系統(tǒng)化推進，和行業(yè)共同努力，在精準醫(yī)療由并跑或跟跑，進入領(lǐng)跑新時代，建立全生命周期風(fēng)險精準的器械監(jiān)管模式，形成理論體系，醫(yī)療器械本質(zhì)規(guī)律得到進一步的揭示，轉(zhuǎn)化體系日趨成熟。

這是我簡單的一個估計，直接增長100到150億，帶動增長逾800億以上拉動效應(yīng)，未來的標準化產(chǎn)品會逐漸減少，根據(jù)骨折缺損來制定鋼板，因為原來的鋼板設(shè)計不符合病人的骨骼特點，精準醫(yī)療是滿足個人的個性化情況。隨著技術(shù)發(fā)展，會讓我們所有的產(chǎn)品都上一個新的臺階，通過這種努力，使監(jiān)管更加科學(xué)，努力以制度創(chuàng)新確保健康醫(yī)療和器械產(chǎn)業(yè)領(lǐng)先發(fā)展。

謝謝大家！