3D打印生物可吸收血管支架

3D打印技術(shù)是這個(gè)時(shí)代最重要的技術(shù)突破之一，個(gè)性化定制的特點(diǎn)使得3D打印技術(shù)幾乎可以滲透到各個(gè)行業(yè)和領(lǐng)域。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所面對(duì)的對(duì)象是人體，每個(gè)人體都存在著個(gè)體化差異，患有的疾病或病變也存在差異化，因此精準(zhǔn)醫(yī)療就成為了大勢(shì)所趨。而3D打印技術(shù)恰恰可以精準(zhǔn)的解決這其中的一些問(wèn)題。目前放置血管支架是解決由動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的動(dòng)脈血流阻塞的主要手段�，F(xiàn)有的血管支架只有幾種固定的尺寸可供選擇，醫(yī)生只能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)選擇使用。

如果支架選擇的不合適，就會(huì)影響血流模式和動(dòng)脈愈合，導(dǎo)致血栓形成和新內(nèi)膜增生風(fēng)險(xiǎn)的增加，最終導(dǎo)致植入失敗。而3D打印技術(shù)具有能夠滿足對(duì)于患者血管精確幾何形狀和生物特性的要求，可以最大限度地減少這些并發(fā)癥的概率。融合藥物的可降解材料的使用更是有利于血管壁的愈合和減少血栓的形成。本文匯總現(xiàn)有血管支架新技術(shù)存在的的各種問(wèn)題，并簡(jiǎn)要介紹來(lái)自美國(guó)西北大學(xué)采用投影微立體光刻3D技術(shù)研發(fā)的新型血管支架。治療血管阻塞新希望！西北大學(xué)3D打印出可定制可降解血管支架

目前血管支架存在的問(wèn)題
盡管血管支架對(duì)于血栓阻塞性疾病具有較好的治療和改善作用，但是支架后出現(xiàn)血管再狹窄的發(fā)生率仍然高得令人無(wú)法接受。這個(gè)問(wèn)題促使研究人員重新開發(fā)血管成形術(shù)后血管健康重塑和再生的新型支架。

這些嘗試主要集中在藥物洗脫支架(DES)的開發(fā)上。這種支架通過(guò)局部洗脫出可以減少細(xì)胞增殖的藥物來(lái)減少永久性支架對(duì)機(jī)體的影響。目前，金屬DES是最普遍的血管內(nèi)支架。相對(duì)于無(wú)藥物涂層的金屬裸露支架，金屬DES在早期再狹窄發(fā)生率方面顯示出一些益處。然而，金屬DES具有較高的形成晚期支架血栓風(fēng)險(xiǎn)，需要抗血小板治療，這使得接受這些支架的大部分患者的治療變得復(fù)雜。

此外，目前大多數(shù)的金屬支架只有現(xiàn)成的幾種尺寸可供選擇，醫(yī)生們只能去猜哪種支架的尺寸正好適合保持血管開放。但是每個(gè)人的血管都是不同的，最終的效果完全依賴于每個(gè)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，所以這并不是最佳的解決方案。如果支架選擇的不合適，就有可能會(huì)在動(dòng)脈中移動(dòng)，干擾血液流動(dòng)，這有可能最終導(dǎo)致植入失敗，這時(shí)就必須以某種方式重新打開阻塞的支架或進(jìn)行旁路血管移植術(shù)，這是一個(gè)昂貴和高風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程。而3D打印技術(shù)具有滿足患者血管對(duì)于精確幾何形狀和生物特性的要求，可以最大限度地減少這些并發(fā)癥的概率。因此迫切需要使用3D打印技術(shù)開發(fā)出的能夠根據(jù)患者身體情況進(jìn)行定制的血管內(nèi)支架。

目前生物可吸收血管支架的現(xiàn)狀和問(wèn)題
金屬裸露和金屬DES存在的相關(guān)問(wèn)題促進(jìn)了由生物降解性金屬或聚合物生產(chǎn)的生物可吸收支架(BRS)或生物可吸收血管支架(BVS)的開發(fā)。
目前市場(chǎng)上使用的可生物降解支架，使用的往往是那種類似于縫合手術(shù)中使用的塑料。它們的強(qiáng)度并不像金屬支架那么高，放置后要完全展開往往需要更長(zhǎng)的時(shí)間。為了彌補(bǔ)這一弱點(diǎn)，這種塑料支架往往要比金屬支架要厚，這也帶來(lái)了相應(yīng)的問(wèn)題。例如目前市場(chǎng)上技術(shù)領(lǐng)先的BVS是Abbott Vascular公司(美國(guó)伊利諾斯州Abbott Park)研制的Absorb GT1™，該公司于2016年在美國(guó)成立。BVS是由聚L-丙交酯(PLL)制成，涂有依維莫司和聚(D,L-丙交酯)的混合物。

雖然存在血管內(nèi)治療的模式轉(zhuǎn)變，但臨床研究表明，相對(duì)于金屬DES，接受Absorb支架的小于2.5mm直徑的動(dòng)脈表現(xiàn)出較高的晚期血栓形成發(fā)生率。此外，美國(guó)FDA最近的一份報(bào)告警告醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受Absorb裝置的患者相比于接受金屬DES的患者的2年內(nèi)嚴(yán)重心臟事件發(fā)生率更高。雖然沒有科學(xué)證實(shí)，但這個(gè)問(wèn)題歸因于BVS的尺寸問(wèn)題，BVS支架直徑約為150μm，是金屬支架的兩倍以上。
永久性支架或BRS再狹窄的另一個(gè)潛在原因是由于支架尺寸與患者血管系統(tǒng)不匹配導(dǎo)致的貼壁不良。支架貼壁不良會(huì)影響血流模式和動(dòng)脈愈合，導(dǎo)致血栓形成和新內(nèi)膜增生風(fēng)險(xiǎn)的增加。到目前為止，這個(gè)問(wèn)題沒有很好的技術(shù)解決方案。

目前3D打印血管支架的現(xiàn)狀和問(wèn)題
成像、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、增材制造(3D打印)和生物材料等方面的科技進(jìn)步提供了按需和定制制造BVS的機(jī)會(huì)，并且能以相對(duì)較低的成本克服了上述問(wèn)題。

標(biāo)準(zhǔn)或生物可吸收的金屬和聚合物基支架通常是對(duì)主要材料中空管通過(guò)激光加工制造而成的。激光加工可能導(dǎo)致加工上的熱和化學(xué)缺陷。目前已經(jīng)報(bào)道了使用3D打印方法制造冠狀動(dòng)脈支架。

Park等人通過(guò)擠壓技術(shù)在圓柱形模板表面上制備生物可吸收藥物涂層支架，隨后噴涂免疫抑制藥物西羅莫司。西羅莫司在支架上的釋放動(dòng)力學(xué)在臨床前對(duì)于豬的研究中顯示出緩釋特征。然而，所制造的支架幾何形狀必須嚴(yán)格符合所用的圓柱形模板，因此嚴(yán)重限制了定制支架幾何形狀的設(shè)計(jì)和制造的自由度。

Flege等人利用選擇性激光熔融技術(shù)利用PLL和聚ε-己內(nèi)酯制造冠狀動(dòng)脈支架。選擇性激光熔融技術(shù)的問(wèn)題是會(huì)導(dǎo)致表面光潔度差，這需要額外的浸涂和噴涂工藝來(lái)平滑支架表面并改善機(jī)械性能。

所有報(bào)道的方法都需要逐點(diǎn)掃描材料來(lái)制造支架，這導(dǎo)致了生產(chǎn)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)和不均勻的結(jié)構(gòu)特性，勢(shì)必影響裝置的機(jī)械性能。

新型血管支架—投影微立體光刻3D技術(shù)
來(lái)自美國(guó)西北大學(xué)的兩位科學(xué)家Guillermo Ameer和孫成教授合作開發(fā)了一種被稱為投影微立體光刻(projection micro-stereo-lithography，PμSL)的3D打印技術(shù)，結(jié)合Ameer實(shí)驗(yàn)室之前開發(fā)的一種聚合物，打印出了新型血管支架。

PμSL技術(shù)解決了目前使用方法中的低通量難題。據(jù)悉，該3D打印技術(shù)主要用光來(lái)固化液體樹脂或聚合物來(lái)打印。當(dāng)一種光的圖案照射到聚合物上時(shí)，它會(huì)將其轉(zhuǎn)化成固體，如此逐層操作形成3D對(duì)象。孫成教授的3D打印技術(shù)，也被稱為微連續(xù)液相界面制造(microCLIP)。具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：

分辨率極高，可以打印出小至7μm的細(xì)部特征，這就使得很適合打印這種具有很細(xì)的網(wǎng)格尺寸，直徑不足3mm的血管支架。
能夠同時(shí)打印多達(dá)100個(gè)支架，比傳統(tǒng)制造方式更快更便宜。
速度很快，4cm長(zhǎng)的支架只需短短幾分鐘即可完成，表面光潔度非常好，同時(shí)還能保持所需的機(jī)械性能。
這種支架使用的是Ameer的實(shí)驗(yàn)室之前開發(fā)的一種基于檸檬酸的聚合物，而非目前常見的金屬絲網(wǎng)。這種聚合物為聚(1,2-十二碳五烯檸檬酸鹽)甲基丙烯酸酯(mPDC)，已經(jīng)顯示與血管細(xì)胞具有良好的相容性。通過(guò)添加光敏引發(fā)劑、吸收劑、促進(jìn)劑和溶劑(通常為乙醇)，可以將mPDC配制成被稱為B-InkTM的生物材料油墨。由此制造出來(lái)的支架是有彈性、可生物降解的，并且具有抗氧化作用。
通過(guò)優(yōu)化B-InkTM的組分濃度，mPDC BVS可以被制造成與鎳鈦合金支架相當(dāng)?shù)膹较驂嚎s剛度，同時(shí)保持與Absorb相當(dāng)?shù)闹�撐尺寸�?br /> 醫(yī)生也可以將藥物加載到聚合物上，使其在植入點(diǎn)慢慢釋放，從而加快血管壁的愈合過(guò)程。
Ameer教授的研究已經(jīng)證明了這種聚合物可以用來(lái)制造血管植入物以抑制血栓的形成。而且，這種支架兼具的高強(qiáng)度和可生物降解功能，使其能夠在血管開始擴(kuò)張的時(shí)候充分發(fā)揮其機(jī)械功能，而在血管重開后的恢復(fù)過(guò)程中慢慢溶解。

小結(jié)
盡管3D打印技術(shù)的進(jìn)步代表了個(gè)性化支架和BVS制造的重要一步，但是其投入使用可能還將需要開發(fā)新技術(shù)和程序以達(dá)到預(yù)期治療目標(biāo)并改善患者預(yù)后。在這方面，通過(guò)模擬支架部署的特定成像和計(jì)算工具也可以幫助設(shè)計(jì)和開發(fā)改進(jìn)的支架輸送導(dǎo)管。通過(guò)μCLIP制造支架和BVS以及輸送導(dǎo)管的組件可能需要新型的具有血液相容性的刺激響應(yīng)形狀記憶材料。

總之，3D打印技術(shù)與先進(jìn)的生物材料和成像技術(shù)相結(jié)合，為按需制造特殊的血管支架提供了可能性。然而，為了實(shí)現(xiàn)這一創(chuàng)新理念，研發(fā)人員和生產(chǎn)商需要與監(jiān)管機(jī)構(gòu)，生物醫(yī)學(xué)工程師和醫(yī)生密切合作。

來(lái)源：藥渡
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