3D 打印遇上血管化骨修復(fù)：搭建骨骼健康的 “希望橋梁”

來(lái)源：EFL生物3D打印與生物制造

在骨骼損傷修復(fù)領(lǐng)域，因創(chuàng)傷、手術(shù)、疾病等導(dǎo)致的骨缺損修復(fù)面臨諸多挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)的自體骨移植存在手術(shù)創(chuàng)傷大等局限。骨組織工程為骨缺損修復(fù)帶來(lái)希望，其中血管化骨修復(fù)支架因能模擬骨組織結(jié)構(gòu)、促進(jìn)高效修復(fù)而備受關(guān)注。3D打印技術(shù)憑借獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在構(gòu)建血管化骨修復(fù)支架中發(fā)揮重要作用。然而，目前該技術(shù)在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨難題，如微管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建困難、細(xì)胞精準(zhǔn)分布不易實(shí)現(xiàn)、支架孔隙率與機(jī)械性能難以平衡以及體內(nèi)降解速率難以調(diào)控等。  

來(lái)自四川大學(xué)的羅澤宇和周宗科教授團(tuán)隊(duì)，對(duì)3D打印制備血管化骨修復(fù)支架的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。團(tuán)隊(duì)詳細(xì)探討了當(dāng)前在打印技術(shù)、打印墨水、生物活性因子以及支架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等方面的進(jìn)展，并深入分析了其在多種骨缺損疾病治療中的應(yīng)用。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)提出3D打印的血管化骨修復(fù)支架雖前景廣闊，但需克服現(xiàn)有挑戰(zhàn)，未來(lái)應(yīng)致力于優(yōu)化打印技術(shù)、改進(jìn)墨水性能、創(chuàng)新支架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。相關(guān)工作以“Revolutionizing Bone Regeneration: Vascularized Bone Tissue Engineering with Advanced 3D Printing Technology”為題發(fā)表在《Aggregate》上。

研究?jī)?nèi)容
1. 血管化骨修復(fù)支架的設(shè)計(jì)策略：該圖展示了血管化骨修復(fù)支架的設(shè)計(jì)策略，涵蓋打印技術(shù)、墨水、生物活性因子、支架結(jié)構(gòu)等方面。打印技術(shù)包括光基和噴嘴基等多種技術(shù)，墨水需具備多種特性，生物活性因子影響支架功能，支架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)涉及孔隙和管道結(jié)構(gòu)，這些要素相互關(guān)聯(lián)，共同影響支架性能。

圖1. 血管化骨修復(fù)支架的設(shè)計(jì)策略。

2. 血管生成 - 成骨耦合機(jī)制：圖中呈現(xiàn)了正常骨發(fā)育和骨折愈合過(guò)程中的血管生成 - 成骨耦合機(jī)制。正常骨發(fā)育經(jīng)軟骨內(nèi)骨化形成復(fù)雜血管網(wǎng)絡(luò)；骨折愈合分為血腫形成、軟骨痂形成、硬骨痂形成和骨重塑四個(gè)階段，各階段中血管生成與成骨相互作用，共同促進(jìn)骨修復(fù)。

圖2. 血管生成 - 成骨耦合機(jī)制。

3. 3D打印策略：介紹了多種3D打印技術(shù)的系統(tǒng)，如選擇性激光燒結(jié)、立體光刻、數(shù)字光處理、體積打印、熔融沉積建模、擠出打印和熔絲電子書寫等。這些技術(shù)原理不同，各有優(yōu)缺點(diǎn)，在構(gòu)建血管化骨修復(fù)支架時(shí)發(fā)揮著不同作用，為支架的制造提供了多樣化的選擇。

圖3. 3D打印策略。

4. 部分打印墨水的化學(xué)結(jié)構(gòu)式：展示了藻酸鹽、GelMA、絲素蛋白、PCL、PLA、PLGA和聚醚醚酮等打印墨水的化學(xué)結(jié)構(gòu)。這些墨水具有不同的特性，在3D打印血管化骨修復(fù)支架中，其結(jié)構(gòu)決定了支架的性能，如生物相容性、機(jī)械性能、降解性等，影響著細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附和分化。

圖4. 部分打印墨水的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

5. 血管化骨修復(fù)支架的孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)：通過(guò)不同實(shí)驗(yàn)對(duì)比了不同打印技術(shù)和不同孔形狀、形貌的支架對(duì)細(xì)胞分化和功能的影響。結(jié)果表明，孔大小、纖維絲直徑和孔形貌均會(huì)影響細(xì)胞行為和支架功能，合理設(shè)計(jì)孔結(jié)構(gòu)可實(shí)現(xiàn)促進(jìn)成骨和血管生成的雙重功能，為支架設(shè)計(jì)提供了重要參考。

圖5. 血管化骨修復(fù)支架的孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。

6. 血管化骨修復(fù)支架的管結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)：呈現(xiàn)了多種管結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，如不同數(shù)量通道的空心纖維構(gòu)成的支架、細(xì)胞負(fù)載的空心管結(jié)構(gòu)、仿生哈弗斯管和伏克曼管的支架等。這些管結(jié)構(gòu)可促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸和血管生成，模擬天然骨血管結(jié)構(gòu)，有助于提高支架修復(fù)骨缺損的效果。

圖6. 血管化骨修復(fù)支架的管結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。

7. 血管化骨修復(fù)支架在糖尿病性骨缺損中的應(yīng)用：展示了血管化骨修復(fù)支架在糖尿病性骨缺損治療中的應(yīng)用，包括具有光熱治療活性的軟硬結(jié)合系統(tǒng)、修復(fù)支架的設(shè)計(jì)與制備以及體內(nèi)修復(fù)效果。這些支架通過(guò)改善局部微環(huán)境，促進(jìn)血管生成和骨再生，為糖尿病性骨缺損的治療提供了新的解決方案。

圖7. 血管化骨修復(fù)支架在糖尿病性骨缺損中的應(yīng)用。

8. 血管化骨修復(fù)支架在骨質(zhì)疏松性骨缺損中的應(yīng)用：介紹了3D打印的PCL支架和甲狀旁腺激素相關(guān)肽結(jié)合的3D打印大孔鈦支架在骨質(zhì)疏松性骨缺損治療中的應(yīng)用。這些支架可調(diào)節(jié)骨代謝穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)血管生成和細(xì)胞增殖，為骨質(zhì)疏松性骨缺損的修復(fù)提供了有效手段。

圖8. 血管化骨修復(fù)支架在骨質(zhì)疏松性骨缺損中的應(yīng)用。

9. 血管化骨修復(fù)支架在仿生骨膜中的應(yīng)用：展示了3D打印仿生血管化骨修復(fù)骨膜的設(shè)計(jì)與制備，以及免疫熒光圖像顯示的其在促進(jìn)血管生成和骨生成方面的優(yōu)勢(shì)。這種仿生骨膜為骨缺損修復(fù)提供了新的思路和方法，有望改善骨修復(fù)效果。

圖9. 血管化骨修復(fù)支架在仿生骨膜中的應(yīng)用。

10. 血管化骨修復(fù)支架在骨肉瘤術(shù)后骨缺損中的應(yīng)用：呈現(xiàn)了3D打印的復(fù)合支架在骨肉瘤術(shù)后骨缺損治療中的應(yīng)用，包括支架的光熱治療腫瘤、促進(jìn)血管生成和骨再生的功能，以及免疫組化染色結(jié)果。這些支架為骨肉瘤術(shù)后骨缺損的修復(fù)提供了新的策略，具有重要的臨床意義。

圖10. 血管化骨修復(fù)支架在骨肉瘤術(shù)后骨缺損中的應(yīng)用。

結(jié)論
本研究綜述了3D打印制備血管化骨修復(fù)支架的研究進(jìn)展，闡述了成骨 - 血管生成耦合機(jī)制，總結(jié)了相關(guān)的3D打印技術(shù)、打印墨水和生物活性因子。通過(guò)選擇合適的打印技術(shù)和墨水，制備的3D支架可負(fù)載生物活性因子，實(shí)現(xiàn)血管化骨再生功能，且特殊的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)能增強(qiáng)這一功能。與傳統(tǒng)骨修復(fù)支架相比，血管化骨修復(fù)支架修復(fù)能力更強(qiáng)，在多種骨缺損相關(guān)疾病治療中表現(xiàn)出色，為骨組織修復(fù)提供了新思路。  

然而，3D打印血管化骨修復(fù)支架在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨挑戰(zhàn)，如微血管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建困難、細(xì)胞精準(zhǔn)分布不易、支架孔隙率與機(jī)械性能難以平衡以及體內(nèi)降解速率難以調(diào)控等問(wèn)題。展望未來(lái)，隨著打印技術(shù)和墨水的不斷改進(jìn)，以及新型支架結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，3D打印血管化骨修復(fù)支架有望在骨組織再生領(lǐng)域取得更大突破，推動(dòng)骨缺損治療的發(fā)展。

文章來(lái)源：https://doi.org/10.1002/agt2.731