《JCR》：擔(dān)心意外懷孕？來(lái)看看這個(gè)3D打印的陰道內(nèi)環(huán)！

來(lái)源： EFL生物3D打印與生物制造

意外懷孕可能會(huì)對(duì)女性及其家庭的健康、經(jīng)濟(jì)狀況、教育和職業(yè)發(fā)展、心理健康以及社會(huì)福祉產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，增加經(jīng)濟(jì)和情感負(fù)擔(dān)，影響女性的長(zhǎng)期福祉，以及兒童的健康和成長(zhǎng)環(huán)境。每年6月9日是「世界女性生殖健康日」，旨在呼吁全社會(huì)關(guān)注女性健康，提醒女性提高自身健康意識(shí)和自我保健能力，進(jìn)而帶動(dòng)中國(guó)女性及整個(gè)家庭健康意識(shí)和健康素質(zhì)的全面提高。

全球范圍內(nèi)，意外懷孕、HIV感染和生殖器皰疹（HSV-2）的發(fā)病率居高不下，對(duì)性健康構(gòu)成重大挑戰(zhàn)，尤其是在預(yù)防措施使用不足或難以獲取的地區(qū)，迫切需要一種能夠同時(shí)預(yù)防HIV、HSV-2和意外懷孕的多用途預(yù)防技術(shù)（MPT）。

鑒于此，北卡羅來(lái)納州立大學(xué)S. Rahima Benhabbour、亞特蘭大疾病控制和預(yù)防中心James Smith研究團(tuán)隊(duì)采用先進(jìn)的連續(xù)液體界面生產(chǎn)（CLIP™）3D打印技術(shù)制造，使用基于生物相容性的硅酮-聚氨酯樹(shù)脂。宮內(nèi)節(jié)育器（IVR）裝載了抗HIV藥物（Dapivirine, DPV）、抗皰疹藥物（Pritelivir, PTV）和避孕藥物（Levonorgestrel, LNG）。

1.主要內(nèi)容

圖1 SIL 30蜂窩IVRs的內(nèi)部幾何復(fù)雜性圖

如圖1所示，3D打印的基于SIL 30樹(shù)脂的蜂窩狀宮內(nèi)節(jié)育器（IVR）的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，包括人類(lèi)尺寸和獼猴尺寸的IVR設(shè)計(jì)，突出了它們的外部直徑（OD）、橫截面（CS）以及內(nèi)部蜂窩幾何結(jié)構(gòu)，這些設(shè)計(jì)特征對(duì)于藥物釋放動(dòng)力學(xué)和IVR的特定表面積（SSA）至關(guān)重要，從而確保了在不同尺寸的IVR之間可以實(shí)現(xiàn)藥物加載和釋放動(dòng)力學(xué)的直接比較。

圖2 SIL 30蜂窩狀人類(lèi)尺寸（54毫米外徑，7.6毫米橫截面）的MPT IVR在35天內(nèi)的體外藥物釋放動(dòng)力學(xué)

3D打印的SIL 30蜂窩狀人類(lèi)尺寸宮內(nèi)節(jié)育器（IVR）在模擬陰道液（SVF）中，分別在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)（120 rpm）條件下，35天內(nèi)每種活性藥物成分（API）的累積百分比釋放和累積微克藥物釋放的體外藥物釋放動(dòng)力學(xué)，揭示了所有三種API在初始突釋后展現(xiàn)出的持續(xù)零級(jí)釋放特性。

圖3 SIL 30蜂窩狀獼猴尺寸（25毫米外徑，6.0毫米橫截面）的MPT IVRs在35天內(nèi)的體外藥物釋放動(dòng)力學(xué)

在不同pH值（4和8）和靜態(tài)及動(dòng)態(tài)（120 rpm）條件下，3D打印的SIL 30蜂窩狀獼猴尺寸宮內(nèi)節(jié)育器（IVR）在35天內(nèi)的體外藥物釋放動(dòng)力學(xué)，包括每種活性藥物成分（API）的累積百分比釋放和累積微克藥物釋放，結(jié)果表明，無(wú)論pH值如何，IVR均表現(xiàn)出類(lèi)似的釋放曲線，且在動(dòng)態(tài)條件下（pH 8）所有API的初始突釋量更高，但隨后的每日釋放率在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)條件下相似，表明了IVR設(shè)計(jì)對(duì)于藥物釋放行為的精細(xì)調(diào)控能力。

圖4 在4◦C下存儲(chǔ)1、3和6個(gè)月后，API作為三藥組合加載在IVR段中的權(quán)重百分比變化

在4°C條件下儲(chǔ)存1、3和6個(gè)月的IVR片段中三種活性藥物成分（DPV、PTV和LNG）的重量百分比變化，結(jié)果顯示所有三種API在儲(chǔ)存3個(gè)月后保持穩(wěn)定，但在6個(gè)月后重量百分比顯著下降，表明了藥物在儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性和潛在降解情況，特別是對(duì)于PTV，其在與DPV或LNG組合時(shí)表現(xiàn)出更明顯的降解。  

圖5 比較DPV、PTV和LNG在體內(nèi)的藥物濃度。將IVR插入獼猴體內(nèi)28 d，并在30 d后收集生物樣本

在獼猴模型中，攜帶DPV、PTV和LNG的多用途預(yù)防技術(shù)（MPT）IVR在體內(nèi)使用28天后，三種藥物成分在血漿、陰道液（宮頸近端和遠(yuǎn)端）以及陰道組織中的藥物濃度變化，結(jié)果表明，所有APIs在28天的研究期間內(nèi)保持了相對(duì)恒定的藥物濃度，并且在IVR移除后兩天，藥物濃度降至低于定量限，證實(shí)了MPT IVR在獼猴中的有效性和可控性，以及在必要時(shí)終止治療的能力。  

圖6 獼猴模型中3D打印MPT IVR使用前后陰道細(xì)胞因子和趨化因子的測(cè)量結(jié)果

在獼猴中使用3D打印的多用途預(yù)防技術(shù)（MPT）宮內(nèi)節(jié)育器（IVR）前后，22種陰道細(xì)胞因子和趨化因子的測(cè)量結(jié)果。這些測(cè)量結(jié)果在放置IVR之前（第0天）、IVR在位期間（第3至28天）以及IVR移除后（第30天）進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，在IVR放置期間或移除后，這些細(xì)胞因子和趨化因子的水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著變化，表明MPT IVR在獼猴模型中具有良好的局部安全性和耐受性。

2.全文總結(jié)
本文描述了一種創(chuàng)新的3D打印多用途預(yù)防技術(shù)（MPT）宮內(nèi)節(jié)育器（IVR），旨在預(yù)防HIV、HSV-2感染和意外懷孕。該IVR采用SIL 30樹(shù)脂制造，集成了抗HIV藥物Dapivirine、抗HSV-2藥物Pritelivir和避孕藥物L(fēng)evonorgestrel。研究評(píng)估了IVR在模擬陰道液中的體外藥物釋放動(dòng)力學(xué)、穩(wěn)定性、安全性和體內(nèi)藥物釋放特性。結(jié)果顯示，IVR在35天內(nèi)能夠持續(xù)釋放所有三種藥物，并且在獼猴模型中具有良好的耐受性和安全性，藥物濃度維持在保護(hù)水平以上。這項(xiàng)研究證明了3D打印技術(shù)在制造具有復(fù)雜幾何結(jié)構(gòu)的IVR方面的潛力，并為開(kāi)發(fā)新的預(yù)防HIV、HSV-2和意外懷孕的策略提供了科學(xué)依據(jù)。

文章來(lái)源：
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.10.059