案例盤點：在醫(yī)療領域大有可為的納米級和微米級3D 打印技術

導讀：納米 3D 打印技術能夠生產尺寸小于100 納米的高精度部件，從尺寸范疇來講，納米 3D 打印和微米級3D 打印均是屬于微型3D 打印技術。不同于超大尺寸3D打印技術，微型 3D 打印（微米比納米大一千倍，但仍然只有千分之一毫米）是另一個極端——向著更小尺寸發(fā)展。此外，微型 3D 打印有可能從根本上顛覆醫(yī)療器械領域，因為它具有更精確，侵入性更小的特性。用在手術和實驗室里的設備往往需要高精度、高表面光潔度的外表，且通常是以小批量為主。在過去的幾年里，許多人都利用微型 3D 打印技術來實現(xiàn)這一目標。讓我們來看看引領這一顛覆性技術的公司和技術，以及它對醫(yī)療保健的未來意味著什么。

△圖片來自：Nanoscribe

領先的大學研究

2PP（雙光子聚合）和高精度立體光刻等納米 3D 打印技術都通過大學研究和學術團隊開發(fā)的系統(tǒng)取得了巨大進步，這些技術通常會催生商業(yè)衍生公司。許多人都記得，納米 3D 打印的第一個備受矚目的項目是 2012 年通過維也納大學內部開發(fā)的 2PP 技術生產的一輛一級方程式賽車。這輛 F1 賽車的長度為 285 微米，大約相當于一粒沙子。該模型是使用電子顯微鏡拍攝的，使用最新版本的雙光子光刻或 2PP 創(chuàng)建的，這是一種 3D 打印技術，其中高度聚焦的激光束將液體樹脂操縱成詳細的固體結構。樹脂中的分子會引發(fā)聚合反應，使其變硬，當它們同時吸收兩個光子時，它們就會被激活——這種情況只發(fā)生在光束的中心，因此精度很高。它也很快。這輛汽車由 100 層組成，僅用了四分鐘就打印完成。

△首批獲得全球關注的 2PP 實驗之一。圖片：維也納大學

普渡大學

2021 年，普渡大學的一組研究人員通過將多光子光刻與飛秒激光脈沖時空聚焦相結合，開發(fā)了一種快速納米 3D 打印具有光滑特征的復雜樹脂物體的方法。研究人員的目標是加速并擴大多光子光刻的規(guī)模。在一張打印樣品中，該團隊將超過 74,000 個小單元制作成 42 x 42 x 42 單元立方體，寬度接近 1 毫米。醫(yī)生可以利用這項技術快速生產生物工程支架（通過組合多個 3D 打印納米結構構建），供組織細胞生長。

佐治亞理工學院

2024年年初，佐治亞理工學院的研究人員開發(fā)了一種基于光的納米 3D 打印技術來生產金屬結構。據(jù)報道，由于使用市售的超輻射發(fā)光二極管 (SLED)，而不是通常使用的飛秒激光器，該技術比其他傳統(tǒng)方法快 480 倍，便宜 35 倍。當投影系統(tǒng)發(fā)出的光照射到透明墨水溶液（由金屬鹽和其他化學物質制成）時，會引起化學反應，將鹽轉化為金屬。研究人員預計，由于進入成本顯著降低，他們的技術將能夠促進電子和光學等領域的發(fā)展。

斯坦福大學和北卡羅來納大學教堂山分校

2021 年，斯坦福大學和北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員開發(fā)了一種微針疫苗，其形式為 3D 打印的微針排列在聚合物貼片上。據(jù)大學稱，疫苗貼片產生的免疫反應比通過針刺注入手臂肌肉的疫苗強 10 倍。3D 打印的微針是在CARBON 創(chuàng)始人兼該研究的主要作者 Joseph DeSimone 開發(fā)的 CLIP 原型 3D 打印機上生產的，可以輕松定制，以開發(fā)用于流感、麻疹、肝炎或 COVID-19 疫苗的各種疫苗貼片。

△圖片：普渡大學。

微型3D打印和納米3D打印公司

許多大學項目衍生為商業(yè)公司，微型 3D 打印和納米 3D 打印硬件的技術提供商數(shù)量一直在穩(wěn)步增加。在許多情況下，這些公司將系統(tǒng)出售給希望將精力集中在純粹研究而不是開發(fā)自己的系統(tǒng)的學術團隊。其中一些公司，例如 Boston Micro Fabrication 和 Fabrica（Nano Dimension 的一部分），已經在商業(yè)上取得了非常大的成功，因為它們能夠制造使用傳統(tǒng)方法根本無法制造的零件。

Microfabrica

Microfabrica于2018年被意大利微電子/半導體測試公司Technoprobe收購。通過將先進的3D打印與半導體制造技術相結合，該公司可以利用生物相容性材料制造微觀、高精度和復雜的多部件儀器。一項值得注意的創(chuàng)新包括與美國內窺鏡公司合作開發(fā)亞毫米鑷子。這些鑷子專為胃腸道內復雜的組織活檢而設計，展示了微創(chuàng)醫(yī)療手術的重大飛躍。

△圖片：Microfabrica

Nanoscribe

德國 3D 打印先驅Nanoscribe與魯汶大學科學家合作，利用雙光子聚合 (2PP) 制造合成微血管，可用于再生醫(yī)學和藥物發(fā)現(xiàn)，為動物測試提供替代方案。此外，波士頓大學的一個團隊利用 Nanoscribe 的技術構建了微型人體心室模型，推進了疾病研究和基于芯片的器官的開發(fā)。Nanoscribe 推出的雙光子灰度光刻 (2GL) 增強了微型內窺鏡等醫(yī)療成像設備的高精度光學器件的生產。2GL 是基于 2PP 的最快微加工技術，正在微光學和光子學領域開辟新天地。該公司被收購，現(xiàn)已成為 BICO 公司集團的一部分（與生物打印專家 Celllink 一起）。

摩方精密 (BMF)

重慶摩方精密科技有限公司（BMF）是全球超高精度微納3D打印技術先行者和領導者，是用于微型 3D 打印應用的 microArch 系列 3D 打印機的開發(fā)商，已經能夠生產 RNDR Medical 的一次性內窺鏡，其遠端尖端將所有組件容納在直徑 3.3 毫米的液密輪廓內。該示波器設計用于直接可視化和導航泌尿道內的疾病。該公司的投影微立體光刻 (PµSL) 技術提供 2 µm 至25 µm 范圍內的分辨率，以及 +/- 10 µm 至 25µm 的公差。BMF 技術對 RNDR Medical 的影響使開發(fā)時間縮短了 50%。BMF PμSL 技術的其他醫(yī)療應用包括心血管支架和血液熱交換器。該公司還3D打印了用于微創(chuàng)手術的螺旋注射器針頭、用于基因測序儀的3D打印閥門以及芯片實驗室（LOC）設備。

Fabrica 和 NanoDimension

這家以色列公司成立時名為 Nanofabrica，后來更名為 Fabrica Group ，后來被增材制造電子產品 (AME) 生產商 Nano Dimension收購。如今，F(xiàn)abrica 提供兩種基于 DLP 技術的微型 3D 打印系統(tǒng)Tera 和 Giga，它們可為最高精度的 3D 零件提供 1-5 微米的增材層。該公司還提供一系列針對高分辨率和可重復的微米級準確度和精度而優(yōu)化的兼容材料。Nano Dimension 還使用其 DragonFly 3D 打印機和定制柔性材料直接生產可穿戴醫(yī)療設備，例如 40 μm 厚的可穿戴壓電天線。該公司的技術還能夠生產將光傳輸與電極相結合的植入式光電探針，用于讀取電化學信號，以及芯片實驗室設備，以及微米級機械塑料部件的小型化。

UpNano

UpNano是一家總部位于奧地利的高分辨率納米3D打印技術開發(fā)商，利用其2PP解決方案來生產模仿細胞微環(huán)境的生物相容性結構和表面紋理，其結果在醫(yī)學研究中發(fā)揮著越來越重要的作用。該公司的 UpPhoto 和 UpOpto 材料的無細胞毒性和高生物相容性已通過 EN ISO 10992-5:2009 認證。該公司還利用其技術直接在微流控芯片上生產微結構，并在市售或定制的微流控芯片中直接制造分離器、通道或膜等內部元件。

Exaddon

Exaddon 是一家微型金屬增材微制造 (µAM)（金屬微型 3D 打印工藝）提供商，使用其 CERES 3D 打印系統(tǒng)在室溫下生產和修復微型金屬物體，無需進行后處理。該公司使用這項技術的一種方式是制造用于植入大腦的微型電極（想想 Neuralink）。這些腦機接口通過電極或植入物將外部計算能力連接到大腦，預計將顯著改變帕金森氏癥或阿爾茨海默氏癥等疾病患者的生活。必要的微柱可以用生物相容性材料打印，直徑小至~1 µm，并以可定制間距的陣列排列。Exxadon 還生產用于藥物輸送的透皮微針陣列。使用這些空心、不易碎的針頭是無痛的，也不會導致出血。

Incus

奧地利公司 Incus 利用其基于光刻的金屬制造 (LMM) 技術（植根于光聚合原理）和生物相容性材料，實現(xiàn)突破性的醫(yī)療和牙科應用。這種方法能夠通過微型 3D 打印生產具有復雜細節(jié)的高精度組件。典型應用延伸到定制牙托、牙冠、牙橋、種植體和專用手術夾具的創(chuàng)建，提供量身定制的解決方案以滿足個別患者的獨特解剖學要求，并提高醫(yī)療治療的功效和舒適度。

Heidelberg Instruments

Heidelberg Instruments 于 2021 年與 Multiphoton Optics 合并，生產納米流體和微流體設備。該公司的納米流體設備可處理極少量的液體，是利用 NanoFrazor 系統(tǒng)的灰度圖案功能生產的。該技術的應用范圍從 DNA 測序到分選、組裝和操作納米粒子、蛋白質、酶、病毒或Angstrofluidics。微流體應用包括開發(fā)用于藥物發(fā)現(xiàn)、護理點診斷和環(huán)境監(jiān)測等領域的芯片實驗室設備（為執(zhí)行化學或生物反應提供小型化平臺）。該公司的MPO 100 2PP納米3D打印系統(tǒng)用于創(chuàng)建更復雜的3D結構。

3D MicroPrint

德國的 3D MicroPrint 利用直接金屬激光燒結 (DMLS)來實現(xiàn)對于制造醫(yī)療設備（例如手術工具、植入物和實驗室設備）所需的復雜零件至關重要的分辨率和細節(jié)。該公司獨特的微型 3D 打印能力基于極細的粉末。生產具有微米范圍特征的零件的能力允許創(chuàng)建可用于微創(chuàng)手術技術的組件，通過減少恢復時間和并發(fā)癥風險來改善患者的治療結果。

Microlight3D

Microlight3D 是格勒諾布爾阿爾卑斯大學 (UGA) 的衍生公司，專門使用 2PP 技術生產復雜的微米級和納米級醫(yī)療組件。由此產生的幾何形狀具有生物相容性，使其成為組織工程、微流體和細胞支架應用的理想選擇。該公司的解決方案有助于推進個性化醫(yī)療、藥物輸送系統(tǒng)和芯片實驗室設備的開發(fā)，以及增強細胞研究方法。

FEMTIKA

FEMTIKA 是多光子聚合和選擇性激光蝕刻激光技術解決方案的提供商，還利用熔融石英玻璃生產微流體裝置，用于包括生化研究在內的許多科學應用。該公司的芯片實驗室設備采用飛秒激光燒蝕和多光子聚合的混合制造方法制成，具有將玻璃和聚合物組件結合在一起的能力。例如，該公司生產用于新藥開發(fā)和生產的微流控高分子分離器以及作為體外肝臟模型的肝芯片設備。這些設備可用于生物醫(yī)學研究，形成復雜的細胞結構并操縱細胞間的相互作用。