斯坦福《Nature》論文：基于連續(xù)液體界面技術生產(chǎn)制造特定形狀的顆粒

來源：頂刊收割機

顆粒制造，由于其在生物工程、藥物和疫苗輸送、微流體、顆粒系統(tǒng)、自組裝、微電子和磨料等領域的廣泛應用而引起了人們的關注。

在此，來自美國斯坦福大學的Joseph M. DeSimone等研究者介紹了一種可擴展的且高分辨率的3D打印技術，用于基于卷對卷連續(xù)液界面生產(chǎn)(r2rCLIP)的形狀特定顆粒的制造。相關論文以題為“Roll-to-roll, high-resolution 3D printing of shape-specific particles”于2024年03月13日發(fā)表在Nature上。

在數(shù)百微米到納米尺度上的顆粒是許多先進應用中無處不在的關鍵部件，包括生物醫(yī)學設備，藥物輸送系統(tǒng)，微電子和能量存儲系統(tǒng)，并且在微流體，顆粒系統(tǒng)和磨料中表現(xiàn)出固有的材料適用性。粒子制造方法本身就需要在速度、可擴展性、幾何控制、均勻性和材料特性之間進行權衡。

傳統(tǒng)的顆粒制造方法從研磨和乳化技術到先進的成型和流動光刻，方法可以分為自下而上或自上而下。自下而上的顆粒制造方法，最好的例子是研磨和研磨、乳化、沉淀、成核生長和自組裝技術，可以具有高通量，但導致顆粒顆粒的非均勻性，對形狀和均勻性的控制有限。為了解決自底向上方法的幾何缺陷，采用了自頂向下的顆粒制造方法，如直接光刻、單步卷對卷軟光刻和多步成型。

可擴展的顆粒成型方法，如非潤濕模板中的顆粒復制(PRINT)和聚合物層的沖壓組裝(SEAL)，結合光刻方法來實現(xiàn)二維(2D)幾何控制。PRINT利用非潤濕的含氟聚合物層來促進分離的微納米粒子的快速制造，具有可驗證的精確控制形狀，大小，表面功能化和填料，如藥物，蛋白質(zhì)或DNA/RNA。這些顆粒的詳細體外研究已經(jīng)闡明了細胞攝取和增強局部貨物釋放的形狀依賴傾向。

此外，體內(nèi)研究表明，顆粒大小、形狀、電荷、表面化學和顆粒可變形性對多種不同劑型(注射和吸入)的生物分布具有重要作用。作為PRINT技術的擴展，模壓顆粒的堆疊可以實現(xiàn)更復雜的顆粒幾何形狀，如SEAL所示。收獲的模具部分焊接在一起，以獲得三維(3D)制造控制，產(chǎn)生可演示的脈沖釋放，藥物輸送載體。這些技術的發(fā)展軌跡和展示的應用潛力為未來制造先進粒子的方法奠定了基礎。

例如，連續(xù)流光刻(或光流體制造)在光聚合樹脂流過流體通道時產(chǎn)生顆粒，固化為2D到3D幾何形狀。停止聚合流動技術已被證明可以實現(xiàn)2D至2.5D幾何形狀的準連續(xù)制造(2D定義形狀上的各向異性)�；�于微流體流動的確定性變形可以進一步使凹面幾何形狀的制造成為可能，之前已經(jīng)證明了每天86,400個顆粒的速度。

此外，可以引入額外的尺寸控制過程來創(chuàng)建Janus顆粒(表面具有兩種或兩種以上不同物理特性的顆粒)，使用犧牲添加劑或孔隙素或通過二次化學涂層或地層控制步驟進行微圖案的納米多孔網(wǎng)。剩下的一個主要工程挑戰(zhàn)是開發(fā)一種粒子制造技術，同時實現(xiàn)所有尺寸的微米級3D幾何控制，復雜性，速度，材料選擇和可置換性。
在這里，研究者介紹了一種可擴展的，高分辨率的3D打印技術，用于基于連續(xù)液體界面生產(chǎn)(r2rCLIP)的卷對卷形式的顆粒制造。研究者演示了r2rCLIP使用一位數(shù)，微米分辨率光學器件與連續(xù)卷膜相結合，以代替靜態(tài)平臺，實現(xiàn)了各種材料和復雜幾何形狀的快速，快速可變制造和收獲顆粒(圖1)。

圖1. r2rCLIP是具有復雜幾何形狀的粒子的快速制造工藝

先前的工作研究了基于光聚合的3D打印系統(tǒng)的表面和分辨率優(yōu)化；由于固有的樹脂滲透深度和累積劑量的過度固化，實現(xiàn)25μm以下的z分辨率仍然是一個挑戰(zhàn)。
為了制造最佳的復雜顆粒幾何形狀，必須設計樹脂系統(tǒng)以實現(xiàn)高z分辨率；基于1,6-己二醇二丙烯酸酯- 1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯(HDDA–HDDMA)的系統(tǒng)先前被描述為可達到4 μ m的垂直分辨率。研究者在此利用該樹脂系統(tǒng)，并采用分析橋接技術來測量樹脂的固有特性，而不是普通的玻璃載玻片方法，后者不能準確地分析描述原位高分辨率CLIP。

研究者的HDDA–HDDMA樹脂的特征穿透深度為8.0±0.4μm，實驗解決的最小無支撐橋厚度為1.1±0.3μm。研究者表征了幾種額外的高分辨率定制和商業(yè)樹脂組合物，它們也與r2rCLIP兼容，并且可以根據(jù)材料要求、所需的垂直分辨率和應用(表1和圖2)進行替代。

值得注意的是，固化試驗中表征的無支撐膜橋很薄(小于100 μ m，與顆粒制造相關)，并且在死區(qū)附近分解。引入周期性偽影，歸因于像素之間光強度的波動。表面不規(guī)則可能進一步歸因于樹脂回流(拉長的線條)或空化(氣泡)，可以通過優(yōu)化來解決。樹脂參數(shù)化和優(yōu)化是至關重要的關于垂直分辨率的制造限制的確定；具有較大特征滲透深度的樹脂不適合薄的垂直幾何特征。

圖2. r2rCLIP適用于一系列高分辨率的內(nèi)部和商業(yè)材料，具有高精度優(yōu)化

為了證明r2rCLIP在制造尺寸復雜結構方面的潛力，研究者使用計算機輔助設計設計了一系列幾何復雜性不斷增加的形狀。這些設計不僅反映了以前的2D制造和多步驟成型技術，而且還包括幾種無法成型的幾何形狀，舉例說明了研究者方法的獨特能力(圖3)。

在這里，研究者對幾何復雜性進行了分類，范圍從可以按比例成型的形狀到不能按比例成型的形狀。可模塑的幾何形狀被定義為在單軸模具拉伸、芯和腔的單一步驟中合理地按比例制造。如果理論成型方法需要增加分型線、頂針和角度以及廣泛的對齊或包含不可成型的負內(nèi)部空間，則幾何形狀會增加成型復雜性(并隨后在規(guī)模上降低可模塑性)。

此外，薄或尖銳的幾何特征可能會導致成型復雜性和零件各向異性，例如，在微米尺度上，閃光、短射、收縮或氣穴加劇。應該指出的是，將多步驟的成型過程與犧牲的蝕刻步驟結合起來，以實現(xiàn)在這項工作中被認為不可成型的一些幾何形狀是合理的，盡管沒有高度的可重復性，因為模具對準要求。

圖3. r2rCLIP制造的可模塑和不可模塑幾何形狀的SEM圖像

作為實例，該系統(tǒng)適用于陶瓷材料的生產(chǎn)。預陶瓷樹脂可用于大規(guī)模生產(chǎn)技術陶瓷顆粒，在化學機械平面化技術中具有潛在的應用，如漿料成分，導電顆粒，微型工具，微機電系統(tǒng)或波導，使電子，電信和醫(yī)療保健等工業(yè)應用成為可能。例如，研究者從HDDA預陶瓷混合物中制備了200μm顆粒，并在800°C的氮氣中進行熱解，得到103μm中空陶瓷顆粒，特征尺寸為25μm(圖4a)。

對這些顆粒的能量色散X射線能譜(EDS)分析顯示，O、Si和C的組成分布均勻(圖4b)。隨后在氮中退火至1400°C，根據(jù)前驅(qū)體材料和加工條件，可以獲得包括Si3N4和SiO2在內(nèi)的相。未來的研究可以通過不同的預陶瓷配方來考察該工藝的有效性，并探索其潛在的應用前景。

圖4. 通過r2rCLIP制造的顆�？梢詫崿F(xiàn)一系列應用，包括陶瓷顆粒和藥物輸送

r2rCLIP的另一個應用是創(chuàng)造水凝膠顆粒，它可以用作藥物輸送血管。這些顆�？梢蕴畛洌�在一次注入中實現(xiàn)可調(diào)、梯度或脈沖釋放，正如之前在SEAL工藝中演示的那樣。先前的研究已經(jīng)探索了合適的光聚合物樹脂體系的發(fā)展，以及材料的生物相容性、細胞毒性、形狀和尺寸對定位和遞送的影響，使生物支架和遞送歧管的創(chuàng)建成為可能。這為制造用于藥物輸送的水凝膠顆粒開辟了新的可能性，但缺乏一種可置換的、可擴展的制造工藝。

作為概念驗證，研究者制作了單位尺寸為400微米的水凝膠立方體，在打印后手動填充約8升的代表性貨物，然后在頂部加蓋水凝膠帽(圖4c)。未來的研究可以建立在先前對藥物輸送車輛動力學的研究基礎上，利用分子量和壁厚的可調(diào)節(jié)特性來實現(xiàn)可編程的貨物釋放托盤。

綜上所述，研究者提出了一種新的、卷對卷、高分辨率且連續(xù)的液體界面生產(chǎn)技術，能夠以高達2.0 μ m的特征分辨率批量生產(chǎn)高達200 μ m的顆粒。打印機和樹脂優(yōu)化的光學設計使打印對象具有高達個位數(shù)微米的不支持z分辨率。在可模塑、多步驟模塑和不可模塑的顆粒幾何形狀的制造中，證明了快速可置換性、復雜的3D制造能力和對各種樹脂化學的固有適應性。

此外，對于低于200μm的裝置，快速的顆粒生產(chǎn)可以在大約24小時內(nèi)實現(xiàn)克級的潛在產(chǎn)量。這種可擴展的顆粒生產(chǎn)技術已經(jīng)在廣泛的范圍內(nèi)展示了制造潛力，從陶瓷到水凝膠歧管，在微型工具、電子和藥物輸送方面具有潛在的應用前景。

參考文獻
Kronenfeld, J.M., Rother, L., Saccone, M.A. et al. Roll-to-roll, high-resolution 3D printing of shape-specific particles. Nature 627, 306–312 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07061-4

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07061-4