增材制造異質結構及其生物醫(yī)學應用

作 者：帥詞俊、李德勝、姚雄、李霞、高成德（中南大學）
來源：極端制造

作為一類新穎的結構/材料特征，異質結構是由具有顯著不同理化特性的異質區(qū)組成。異質區(qū)構建的獨特界面、穩(wěn)固結構，及其交互耦合產生的協(xié)同效應，使其具有傳統(tǒng)均質材料/單一結構無法實現(xiàn)的卓越力學性能和生物功能。異質結構可作為一種很有前途的生物醫(yī)用材料，滿足個體患者的定制化和功能復雜的多樣性需求。然而，開發(fā)異質結構的主要挑戰(zhàn)在于如何精準地控制晶體/相的演變，以及成分和結構的分布/比例。作為一種先進制造技術，增材制造的快速冷卻、逐層堆積和多次熱循環(huán)的特性，為調控微觀結構和力學性能提供了可行性，同時可實現(xiàn)具有復雜幾何形狀部件的近凈成形。由此可見，增材制造在定制結構、協(xié)同制造方面顯示出獨特的靈活性，為開發(fā)異質結構材料提供無限可能。近期，中南大學機電工程學院、極端服役性能精準制造全國重點實驗室?guī)浽~俊教授、高成德副教授團隊在SCI期刊《極端制造》（International Journal of Extreme Manufacturing, IJEM）上共同發(fā)表《增材制造異質結構及其生物醫(yī)學應用》論文，為推動增材制造在高性能異質結構中的應用提供了科學指導和研究借鑒。該論文首先提出了異質結構的功能機制、結構特征、材料體系，并從力學性能、生物相容性、生物降解性、抗菌性能、磁致伸縮性能等方面重點分析了異質結構的協(xié)同效應；然后，從工藝特點與成型優(yōu)勢出發(fā)，討論了增材制造開發(fā)異質結構生物材料的研究成果與現(xiàn)有挑戰(zhàn)，特別分析了異質結構在生物支架、血管、傳感器和生物檢測等生物醫(yī)學方面的應用價值；最后，作者還提出了增材制造異質結構的未來研究方向和突破點，及其在預防感染和藥物輸送方面的應用前景。

亮  點
本文重點分析了異質結構在力學性能和生物學性能等方面的協(xié)同效應及其功能機制；
本文從成分-結構-性能出發(fā)，系統(tǒng)闡述了增材制造在異質結構領域的研究發(fā)現(xiàn)和主要挑戰(zhàn)；
本文分析了異質結構在生物醫(yī)學領域的應用價值，尤其聚焦于生物支架、血管、生物傳感器和生物檢測等方面。

圖1 增材制造異質結構及其生物醫(yī)學應用。

研究背景

長期以來，器官修復、替代甚至再生一直是移植醫(yī)學所面臨的主要挑戰(zhàn)。因此，開發(fā)支架、血管化組織、傳感器等植入物，以實現(xiàn)缺損器官的功能替代的目標，已迫在眉睫。人體組織和器官的結構復雜、精度極高，同時具備多樣化的功能特性。因此，生物支架應具備適當的生物功能和納米/微米級拓撲結構，以彌補復雜器官的缺損，從而形成有利的結合位點，積極調節(jié)和控制組織細胞的行為，同時與宿主細胞相互作用。此外，生物支架應具有類似天然器官的宏觀/微觀結構，能為各種人體細胞和組織的生長提供空間和環(huán)境，同時也可作為生長因子的載體。這些特點對具有多種性能特征的生物植入物的多結構、多材料和先進制造技術提出了極高的要求。然而，目前開發(fā)的生物植入物都是由單一或均質材料組成，難以滿足多性能特征的需求；另一個關鍵問題是其結構單一，與復雜人體器官的生物和力學性能難以匹配，例如引發(fā)“應力屏蔽”、炎癥、細胞凋亡和人體組織損傷。因此，迫切需要開發(fā)一類新穎材料/結構，以滿足生物植入物的嚴格要求。

近年來，異質結構應運而生，為植入物的開發(fā)提供了巨大潛力與機遇。異質結構表現(xiàn)出在區(qū)域之間有明顯材料/結構上差異的特征，通常以宏觀/微觀結構異質性（梯度、片狀、層狀、諧波等）、晶體異質性（方向、大小等）或成分異質性（金屬、高分子、陶瓷等）的形式呈現(xiàn)。正因如此，異質結構的材料通常呈現(xiàn)出多樣性，包括優(yōu)良的生物相容性、抗菌性、可降解性、磁致伸縮性、力學性能和其他功能特性等。這不僅推動了異質結構在航空航天、能源儲存和精密電子方面的應用，也促進了其在改進生物植入物（骨骼、牙齒、組織、血管等）性能方面的發(fā)展。然而，在材料中構建異質結構的主要挑戰(zhàn)在于如何精確控制晶體/相的演變，以及異質區(qū)的成分和結構的調控。因此，越來越多的研究側重于異質結構的先進工藝技術的開發(fā)，其中，增材制造技術因其高度的靈活性而備受關注。增材制造，即3D打印技術，通過燒結、熔化、光固化和噴涂等方式，將特定的金屬、非金屬及其復合材料逐層堆疊，形成個性化的、復雜化的、精密化的產品。增材制造能夠在多個尺度上對結構和成分進行戰(zhàn)略性調控，這為開發(fā)具有前所未有的特性的異質結構提供了一個較有潛力的思路。近年來，增材制造被越來越多地應用于開發(fā)異質結構的植入物，包括生物支架、生物傳感器、血管、組織工程、生物檢測和生物成像等。生物植入物的異質結構的特征和性能可以通過各種可定制的參數和設計方案來控制，主要3D打印的原材料、打印路徑、溫度、速度、尺寸等。因此，關于增材制造為異質結構的開發(fā)及其在生物領域應用的研究進展、挑戰(zhàn)和未來發(fā)展，作者進行了綜述和討論。

最新進展

由宏觀/微觀結構、晶體、相或成分的異質區(qū)引發(fā)的相互耦合作用，賦予材料力學性能、理化性能和生物功能特性間的協(xié)同效應，使得材料本身具備了傳統(tǒng)同質材料/結構難以達到的尖端性能。作者首先概述了異質結構的研究現(xiàn)狀，包括作用和機制、結構特征、材料體系以及協(xié)同效應。

異質結構的作用機制

異質結構具有出色的功能特性，包括力學性能、生物相容性、抗菌性、耐腐蝕性、生物降解性等。例如，通過控制納米耦合形成島狀異質結構，在高熵合金中實現(xiàn)了力學和生物功能的完美結合。此外，在定制生物材料中添加金屬原子、天然抗菌化合物或抗氧化劑，可賦予其尖端的抗菌和抗細粘附功能，增強其抵御假體關節(jié)感染的能力。許多生物活性因子，包括藥物、皮質類固醇和生長因子，也被用于生物醫(yī)學、臨床試驗或新興研究，以避免炎癥或促進新骨組織的形成。

異質結構的結構特征

目前，研究者致力于通過開發(fā)特定的異質結構來同時提高強度、塑性、腐蝕性和硬度等。這些特定的結構主要包括梯度結構、片狀結構、層狀結構、諧波結構、納米域結構、納米孿晶結構、生物分級結構、多孔結構，以及不同生物材料/細胞外基質（ECM）、細胞和生物活性因子的異質整合結構。如圖2所示，為四種典型的異質結構圖。這些特殊結構的共同點是它們都由具有不同力學、物理和化學特性的異質區(qū)組成。盡管如此，異質結構的綜合性能仍可根據晶體/相的演變以及成分和結構的分布/比例進行預測和調控。

圖2 四種典型的異質結構：（a）片狀結構；（b）層狀結構；（c）梯度結構；（d）諧波結構。

異質結構的材料體系

異質結構的優(yōu)異性能歸功于結構或成分的異質性。因此，選擇合適的材料對于開發(fā)異質結構而言至關重要。為了開發(fā)和設計異質結構的材料，研究者提出了許多新材料的設計和整合策略，如異質結構的金屬、高分子和陶瓷。進一步地，由金屬、陶瓷和高分子組成的異質結構復合材料，其生物功能源于各成分的特性的協(xié)同作用，如圖3-4所示。例如，有機和無機單元之間強烈的協(xié)同作用會產生全新的或改進的理化性能。聚集在有機-無機邊界表面上的納米結構可以產生不同于其單獨成分的光學或電學特性，從而產生協(xié)同的性能。在醫(yī)療電子、人工假肢、智能機器人等高科技領域的發(fā)展、突破和應用前景廣闊。

圖3 高分子材料：（a-c）島狀生物支架；（d）分子結構和自組裝；（e）基于肌肉啟發(fā)的多功能異質結構的水凝膠。

圖4 異質結構的復合物：（a-c）金屬和陶瓷復合的層狀異質結構；（d-e）基于天然珍珠層啟發(fā)的仿珍珠層的異質結構復合材料。

異質結構的協(xié)同效應

異質結構正迅速成為材料/結構領域的一個重要研究熱點，因為它們不僅具有傳統(tǒng)單一結構或均質材料難以企及的力學、物理和化學性能，而且還引入了一種新的材料科學技術，對傳統(tǒng)的認知和設計提出了挑戰(zhàn)。區(qū)分異質結構與傳統(tǒng)多材料的一個關鍵性標準是異質結構具有顯著的協(xié)同效應，即其力學或理化性能遠高于單個區(qū)域成分性能混合規(guī)則所預測的性能。對于力學性能而言，在整個塑性變形過程中，異質結構材料的異質區(qū)在外力作用下會發(fā)生不均勻變形，即在軟區(qū)產生背應力，在硬區(qū)產生前應力，兩者耦合引發(fā)異質變形誘導（HDI）機制，并由背應力引起額外的HDI強化和HDI硬化，共同提高屈服強度，增強應變硬化，并起到保持延展性的作用。

同時，與材料的強度-塑性權衡問題類似，功能材料（如生物材料、儲能材料、催化劑等）也有許多相互矛盾的性能，如透明度和導電性、磁化率和矯頑力、耐熱性和抗沖擊性、疏水性和親水性、極化和擊穿強度、反應物流動性和催化活性位點等。潛在的綜合性能往往是通過結構或成分設計在相互沖突的特性之間做出微妙均衡的結果。例如，在開發(fā)具有特定性能（主要包括生物相容性、可降解形、抗菌性、磁致伸縮性等）的結構或成分的基礎上，制造出一種具有異質結構的生物材料，它結合了一種或幾種生物和力學性能。

圖5 由硅納米膜、過渡金屬二硫化物納米片和鐵納米催化顆粒構成的可降解的異質結構材料。

在材料中構建異質結構的主要挑戰(zhàn)在于如何精確調控晶體/相的演變，以及異質區(qū)的成分和比例的優(yōu)化。作為一種先進的制造技術，增材制造可以通過戰(zhàn)略性地調節(jié)熔化和凝固過程，控制復雜三維分布中的沉積密度和方向性，以及通過改變能量的速度和路徑來組合多材料/多結構，從而實現(xiàn)量身定制的晶體/相演化以及成分和結構的分布/比例。在開發(fā)異質結構以改善力學性能、生物特性和其他功能方面，增材制造的巨大潛力正一步一步地挖掘。在異質結構開發(fā)和設計方面，作者對幾種典型的增材制造技術進行了討論和綜述。

增材制造異質結構

選區(qū)激光熔化技術（SLM），在開發(fā)異質結構以實現(xiàn)晶粒尺寸、相結構調控方面顯示出巨大優(yōu)勢。通過優(yōu)化掃描策略，以獲得所需異質結構的植入物，這主要是在植入物的制造過程中，通過改變激光在不同區(qū)域的加工條件，來控制不同打印層的晶粒大小、相分布以及特定位置的異質微觀結構。因此，SLM可以開發(fā)具有定制結構的金屬植入物，從而賦予材料力學性能和生物性能的協(xié)同效應。

圖6 SLM開發(fā)的諧波結構植入。

電子束熔化技術（EBM），具有污染小、能量利用率高且無反射的特點，其超高速電子束可實現(xiàn)粉末熔化前的預熱效果，可有效降低熱應力影響，更適用于活性的稀有金屬和高溫合金的成型。近年來，越來越多的研究者采用EBM開發(fā)異質結構的醫(yī)用鈦植入物，包括多孔結構、梯度結構，來降低鈦合金的彈性模量、提高其耐腐蝕能力，同時賦予材料促進骨再生的功能（圖7）。

圖7 EBM開發(fā)異質結構的金屬植入物。

近場靜電紡絲技術（NFES）是最簡單、最有效的增材制造技術之一，已成為制造高分子基材料的另一種先進工藝，可最小化傳統(tǒng)電紡絲中與溶劑相關的缺陷。NFES已被用于異質結構非金屬材料的開發(fā)，這進一步促進了高分子基材料在尖端領域的應用，包括作為高性能生物材料的生物支架、生物傳感器、藥物輸送和電子設備等。此外，具有分辨率的電子噴射（E-jet）打印技術，在生物制造領域具有精度高以及材料適用性廣的優(yōu)勢，已成功應用于生物植入物、傳感器、晶體管和光電器件等眾多領域。因此，也越來越多的異質結構非金屬材料的開發(fā)都基于這項技術。總之，異質結構聚合物已被評估為最適合制造再生生物支架的材料，并在生物醫(yī)學和臨床治療領域顯示出巨大潛力，如三層型異質結構的血管化支架（圖8）、定向毛細管狀異質結構支架（圖9）。

圖8 NFES打印：（a）三層型異質結構的血管化支架；（b）定向毛細管狀異質結構支架。

圖9 E-jet打�。海╝-c）雙層管狀異質結構的支架；（d-f）三層異質結構的支架；（g-h）陣列的納米異質結構支架。

與其他領域的材料/結構開發(fā)相比，開發(fā)生物材料的最大目的是實現(xiàn)多種功能和復雜結構的協(xié)同效應，以滿足人體環(huán)境的需要。然而，制造由單一結構或均質復合材料組成的生物植入體具有很大的局限性，難以滿足人體多樣化的需求。經過長期的探索和實驗，增材制造技術開發(fā)和設計出的異質結構生物材料，因其多樣的結構特征和功能機理，在醫(yī)學植入物應用中展現(xiàn)出巨大的潛力。接下來，針對增材制造異質結構在生物醫(yī)學領域的應用，作者進行了綜述。

增材制造異質結構的生物醫(yī)學應用

用于制造生物支架的先進技術已得到廣泛開發(fā)，這些生物支架可與人體細胞一起培養(yǎng)，然后植入受傷器官。性能卓越的生物支架應用能否成功取決于通過控制其成分和結構所帶來的協(xié)同效應，如各種物理化學性能與生物功能特性的結合。就分級結構而言，功能梯度被應用于每個結構層次，以系統(tǒng)地調節(jié)骨骼特性。通過SLM制造出了基于三周期最小表面的多孔鈦合金支架（圖10），具有密度和細胞大小梯度模式，將出色的力學性能和生物功能更好地結合，在營養(yǎng)物質和氧氣的擴散以及廢物的清除方面起著重要作用。此外，為了克服器官再生方面的細胞增殖和分化等關鍵問題，研究發(fā)現(xiàn)，利用先進的增材制造技術制備異質結構生物移植體可以滿足植入物的復雜功能需求（圖11）。

圖10 仿生人體骨結構，采用SLM技術開發(fā)的分級結構的鈦合金支架。

圖11 三層異質結構的硬腦膜植入物。

再生醫(yī)學和組織工程需要具有定制生物和理化性能的功能性組織結構。然而，大多數組織工程技術主要用于創(chuàng)建無細胞支架和模具，成型后必須進行細胞填充和增殖。因此，開發(fā)具備功能特性、組織化和血管化的三維組織植入物仍是一項巨大挑戰(zhàn)。作為突破性進展，研究者采用生物3D打印生物水凝膠，開發(fā)了一種血管化組織結構，以滿足生物醫(yī)學需求（圖12）。這種高度可調控的異質結構血管包含ECM和可增殖細胞，支持甚至促進內皮細胞的附著和增殖，使內皮細胞排列在血管壁上，為液體擴散提供屏障，同時促進平衡功能。隨著技術的進一步完善，未來可能會出現(xiàn)細胞增殖的3D組織結構，并最終直接生成器官。

圖12 生物3D打印由血管、細胞和ECM組成的異質結構植入物。

此外，增材制造異質結構的生物材料，在定制的電子感應、光電或磁特性材料方面表現(xiàn)出巨大潛力，這促進了納米醫(yī)學、生物成像、生物標記、生物檢測、生物治療和生物傳感器的發(fā)展。

圖13 （a-c）超靈敏的石墨烯/MoS2異質結構的生物檢測器；（d-e）基于昆蟲觸手啟發(fā)的PB-TiO2異質結構的生物傳感器。

未來展望

增材制造開發(fā)異質結構植入物為實現(xiàn)尖端生物醫(yī)學性能提供了一系列可行性策略，促進了異質結構在各種生物醫(yī)學領域的廣泛應用。然而，仍存在一些亟待克服的挑戰(zhàn)。一方面，需要深入研究異質結構中多種功能或強化機制（如固溶、位錯累積、第二相分散、HDI、孿晶和應變誘導相變）引發(fā)的協(xié)同效應，以確定它們對微結構演化和成分耦合的最終性能的相互影響。探索相關的作用機制將有助于揭示異質結構的基本物理以及工藝-結構-性能間內在聯(lián)系。另一方面，區(qū)域的異質性允許拓展微觀結構和性能的差異化，包括異質的晶粒尺寸、相結構、析出物，以及力學、磁、腐蝕、電化學、催化、熱或生物性能等方面。因此，它們有望克服材料科學領域典型的權衡問題。這項工作鼓勵工程制造和材料科學領域開展更多的相關研究，例如從大自然中獲得更多生物啟發(fā)來開發(fā)異質結構，以實現(xiàn)升級或更替?zhèn)鹘y(tǒng)材料的最終目標。最后，各種異質結構的微觀結構、組成以及在生理條件下引發(fā)的協(xié)同效應仍有待進一步揭示。特別要指出的是，找出決定綜合特性的最佳工藝參數和成分配比是進一步發(fā)展的關鍵。這就要求科學家們結合實驗、理論和建模研究，構建成分-結構-性能的潛在關系，并揭示內在的協(xié)同效應，從而得出異質結構生物材料的設計原則，以便為加工路線提供指導策略。而且，將新興的異質結構應用于預防感染、制藥和藥物輸送是未來值得研究的領域，有望在生物醫(yī)學領域帶來更多突破和變革。