機遇與挑戰(zhàn)并存，3D打印如何助力藥物制劑研發(fā)和生產？

來源：21世紀經濟報道

近年來，通過不斷的技術創(chuàng)新和材料研究，3D打印技術在制藥領域不僅在小分子固體制劑的開發(fā)和生產中可以實現廣泛應用，研發(fā)出更好的藥物產品，也將在生物制劑，如多肽、抗體和核酸藥物等領域展現出巨大的潛力。

德國默克與三迭紀聯合署名文章Advancing Extrusion-Based 3D Printing for Drug Production通過對擠出式3D打印技術原理的深度剖析，闡述了3D打印技術在藥物制劑開發(fā)和生產中的應用和優(yōu)勢。此外，文章首次披露，通過MED®技術和Merck輔料相結合，成功實現了難溶藥物的增溶，并為提高體內生物利用度這一制劑難題提供了技術解決方案。

南京三迭紀醫(yī)藥科技有限公司（簡稱“三迭紀”）獨創(chuàng)的熱熔擠出沉積（MED®）技術可以在更溫和的工藝溫度條件下進行3D打印藥物制劑的開發(fā)，并能夠通過復雜的結構設計實現多樣性的藥物釋放曲線。同時，應用MED技術在藥物制劑連續(xù)化生產過程中的高一致性、高打印精度、條件溫和等的技術優(yōu)勢，實現了默克藥用輔料Parteck® PVA MXP的高質量打印。同時，研究也驗證了SAFC® PVA輔料在增加難溶性藥物溶解度上的優(yōu)勢，Parteck® PVA MXP可實現難溶API的高載藥率和較好的增溶效果。

△三迭紀MED3D打印技術

由此可見，藥物3D打印在藥物設計、開發(fā)方面具備傳統(tǒng)制藥難以突破的能力，并推動了個性化藥物篩選的發(fā)展，是最有能力改變藥物制造的下一代技術，但其在開發(fā)和應用方面仍面對較大的挑戰(zhàn)。

對此，有證券機構醫(yī)藥行業(yè)分析師指出，從研發(fā)設備（自己做3D打印機）和研究材料，到打印出來藥物之后再去測試新劑型在體外和體內的數據，一步一步都走得很艱難。因此，如何真正把一種新的3D打印技術應用于制藥的全鏈條，這是當下面臨的挑戰(zhàn)。

“任何一種新興技術從開始出現到初步探索再到有一定行業(yè)熱度，幾乎都需要30年左右的時間。3D打印藥物是新興制藥技術，它所經歷的發(fā)展歷程也遵循這樣的時間表。這批新興技術企業(yè)開始做這個事情的時候幾乎是三無狀態(tài)：一無工具（藥物3D打印機）；二無工業(yè)體系下的材料研究成果；三是打印出來的藥物新劑型也沒有研究基礎。（3D打印藥物的）三根支柱，打印機、材料和工藝參數，以及所要打成的藥物劑型在人體內釋放的機制都沒有太多前人的積累。”該分析人士說道。

3D打印能否滿足個性化制藥？
作為一種數字化生產技術，3D打印被認為不僅具有高度數字化和連續(xù)化的屬性，能夠憑借其靈活性和便利性可以在較低的成本下，實現目標需求量的藥物生產，以滿足臨床樣品生產、商業(yè)化產品生產和個性化給藥的需求。此外，可以通過對藥物釋放動力學的預測來進行藥物制劑及結構的優(yōu)化，這也與制藥4.0（Pharma 4.0™）的理念高度契合。

同時，3D打印的可拓展性也意味著3D打印不僅能應用于臨床和商業(yè)化生產，還能滿足個性化制藥需求，即根據每個患者的需求制備所需的劑量和釋放行為的藥物。因此，藥物3D打印技術的出現促進了制藥領域更廣泛地應用。

因此，也有專家總結了藥物研發(fā)的過程中存在著遞送、開發(fā)、制造三方面難題以及藥物3D打印技術的出現帶來的機遇。一方面，盡管藥物遞送歷史上已經經歷了多次迭代，但受限于制造工藝，它的設計空間仍非常有限，而3D打印的出現提供了更多設計和想象空間，并且可以用自由制造的方式突破原有的藥物三維結構設計的局限。

另一方面，藥物制劑開發(fā)周期長，通過3D打印的計算和制造手段配合藥物的臨床研究，能夠提升藥物的有效性和安全性，提高藥物產品開發(fā)的效率和成功率。此外制藥技術受制造技術的影響，采用數字化的3D打�。ㄔ霾闹圃旒夹g）革新制藥的過程，能夠將制藥工藝變得簡單、自動和智能，讓藥品質量變的更可控，同時幫助藥企更高效的管理產線和生產過程，并降低人為因素對制藥的影響。

不過，盡管藥物3D生物打印技術已被廣泛應用于體外模型的構建，但這項技術仍迫切需要克服許多技術難點和障礙，存在不可忽視的挑戰(zhàn)。

上述分析師指出，在技術開發(fā)方面，需要為滿足制藥要求和藥品法規(guī)而開發(fā)專用設備，還需對制藥工藝和藥物劑型設計進行輔料研究，對藥物三維結構新劑型的釋放機制進行體內外研究和驗證，因此技術整體開發(fā)難度大，對人員要求高，需要諸多專業(yè)學科人才的通力合作。

盡管全球3D打印藥物行業(yè)仍處于萌芽期，但也絲毫不影響該領域的市場布局。據弗若斯特沙利文統(tǒng)計，目前全球約有50家企業(yè)和機構先后進入到藥物3D打印領域。不過，全球范圍內將3D打印技術應用到藥物產品商業(yè)化開發(fā)階段的只有兩家公司，美國的Aprecia和中國的三迭紀。而在此前，三迭紀宣布，公司首個3D打印藥物T19獲得國家藥監(jiān)局的藥物臨床試驗（IND）批準，適應癥為類風濕性關節(jié)炎，這也是我國首個獲批臨床的3D打印藥物。

藥物3D打印市場前景究竟如何？
沙利文發(fā)布的《藥物3D打印行業(yè)報告》指出，藥物3D打印技術作為一種新興技術，可應用于固體制劑領域，固體制劑以小分子藥物為主導。近年來，小分子藥物市場增長較快， 2016-2019年，全球市場規(guī)模從9,328億美元增長至10,380億美元，中國市場規(guī)模從7,226億人民幣增長至8,190億人民幣。2020年，新冠疫情影響了醫(yī)藥流通，全球和中國的市場規(guī)模均出現小幅下降。預計市場規(guī)模會持續(xù)增長，全球市場規(guī)模于2025年增長至11,813億美元，中國市場規(guī)模于2025年增長至9,752億人民幣。

相較于傳統(tǒng)固體制劑，3D打印藥物能夠更好的控制藥物釋放，提高藥物療效，減輕藥物副作用，以及降低給藥頻次。目前已有數款3D打印藥物IND獲批進入臨床階段，未來隨著更多3D打印藥物的商業(yè)化，將為患者提供更好的用藥選擇，在以小分子為主的固體制劑市場中加速拓展及應用。

而在近日，三迭紀與德國默克發(fā)表聯合署名文章透露了雙方的合作成果和后續(xù)機會，通過MED®技術和Merck輔料相結合，成功實現了難溶藥物的增溶，并為提高體內生物利用度這一制劑難題提供了技術解決方案。此外，三迭紀和默克將共同探索利用3D打印技術在藥物產品開發(fā)以及特殊的藥物制劑開發(fā)中的應用，比如兒童疾病領域的3D打印藥物制劑開發(fā)，包括但不限于不同口味的各種片劑和咀嚼片。

實際上，在制藥行業(yè)，新技術從發(fā)現到臨床應用，需經歷數十年甚至更長時間的試錯、改進和發(fā)展。自1996年全球第一家藥物3D打印公司成立以來，行業(yè)經歷20多年的發(fā)展，3D打印藥物已從科學假想變成現實。如今，藥物3D打印憑借數字化、個性化的制造方式，為占據藥物市場半壁江山的固體制劑的發(fā)展注入新動力和新模式。目前，藥物3D打印行業(yè)內公司在技術路線上并不相同，各有其技術偏好，并沿著其各自的商業(yè)發(fā)展方向進行開發(fā)。藥物3D打印行業(yè)主要發(fā)展方向為規(guī)�；�生產和個性化制藥。

△三迭紀MED3D打印連續(xù)制藥產線

同時，藥物3D打印生產過程連續(xù)化、數字化，是各國監(jiān)管部門所推進的產業(yè)改革方向，有利于藥物3D打印技術的長遠發(fā)展。理想情況下，片劑結構的數字化設計和精準的調控將能夠實現準確的程序化釋藥，而數字化的制造解決方案將能夠實現生產過程中的實時檢測和放行，提高生產效率，降低生產成本。通過提高控制的準確性，3D打印技術可以實現更精準的靶向遞送并控制藥物釋放，從而實現高精度制造，生產高質量、更安全、更可靠的藥物產品的最終目標。

此外，盡管藥物3D打印領域，已有多家公司從不同對技術手段入手，齊頭并進，但全面實現3D打印制藥技術的廣泛應用還需要在多個行業(yè)以及多個領域的持續(xù)創(chuàng)新。通過采用多種技術相結合，利用不同的輔料并進行不同的結構設計，可以進一步拓寬3D打印技術的應用場景。通過這樣的方式，3D打印技術將不僅可以實現小分子固體制劑的開發(fā)，也可以在生物制劑，如多肽、抗體和核酸藥物領域乃至更多的領域有所建樹。