國(guó)家藥品監(jiān)督管理局劉斌：增材制造醫(yī)療器械申報(bào)路徑

2019年9月19-21日，IAME中國(guó)（西安）國(guó)際3D打印博覽會(huì)暨高峰論壇期間，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)評(píng)審中心評(píng)審四部部長(zhǎng)劉斌做了主題為《增材制造醫(yī)療器械申報(bào)路徑》的報(bào)告。

△國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)評(píng)審中心評(píng)審四部部長(zhǎng)劉斌

南極熊相信，從事醫(yī)療3D打印的企業(yè)一定都非常關(guān)心CFDA認(rèn)證的問(wèn)題，劉斌部長(zhǎng)的演講對(duì)于從事該領(lǐng)域的企業(yè)非常有參考價(jià)值。

下面是現(xiàn)場(chǎng)速記：

大家都知道通過(guò)行業(yè)的共同努力，我們順應(yīng)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展制定了定制法規(guī)。在這個(gè)過(guò)程中非常感謝在座專(zhuān)家的幫助和支持，聆聽(tīng)了郭教授的講解，感覺(jué)到有很多的啟發(fā)，我會(huì)把專(zhuān)家的智慧升華，現(xiàn)在法規(guī)即將于明年1月1日推出，后面會(huì)在定制產(chǎn)品包括3D打印方面做好準(zhǔn)備。我今天講的是增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)路徑，3D打印不只是定制化產(chǎn)品，還包括標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品。我們思考一下現(xiàn)在的醫(yī)療是否進(jìn)入到了精準(zhǔn)醫(yī)療？3D打印技術(shù)為病人定制，滿足病人的個(gè)性化要求，這是真正精準(zhǔn)的一部分。現(xiàn)在經(jīng)常出現(xiàn)這樣的情況，病人解剖過(guò)程中為了滿足假體的需要，去掉了好的部分，這個(gè)過(guò)程是以器械為本，把好的骨頭去掉裝上去適應(yīng)假體的安裝。在增材制造中有幾個(gè)方面：

一、增材制造標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)要求
這是常規(guī)產(chǎn)品的申報(bào)流程，有受理前咨詢，我們?cè)黾恿诉@樣一個(gè)服務(wù)。產(chǎn)品要經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)、分類(lèi)，看有哪些途徑，目前3D打印沒(méi)有豁免，隨著發(fā)展將來(lái)有一些常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有豁免。在臨床評(píng)價(jià)中，隨著3D打印技術(shù)的成熟，會(huì)增加臨床評(píng)價(jià)。還有臨床試驗(yàn)，隨著發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)化的產(chǎn)品將來(lái)是逐步要通過(guò)體外設(shè)施功能試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行，我們也不排斥企業(yè)要選擇必須的臨床路徑。因?yàn)槊總�(gè)企業(yè)的設(shè)備打印工藝是有差異的，現(xiàn)階段常規(guī)產(chǎn)品還是以臨床試驗(yàn)為主，但是也允許其他路徑。審評(píng)審批程序，有優(yōu)先程序，還有受理、發(fā)補(bǔ)，如果有新的產(chǎn)品技術(shù)設(shè)計(jì)，我們會(huì)召開(kāi)專(zhuān)家會(huì)，發(fā)補(bǔ)后咨詢，可以咨詢?nèi)�次。調(diào)整以后預(yù)審，有四次的審查機(jī)會(huì)，這樣基本上就做到退審的幾率很低。這個(gè)過(guò)程中也是希望大家合理選擇，通過(guò)完以后拿到相應(yīng)的證書(shū)。

醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)需提交資料，綜述資料、臨床前研究資料、生產(chǎn)制造信息、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告、臨床評(píng)價(jià)、免臨床目錄、同品種比對(duì)、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料等。我們經(jīng)常談到輸出要滿足輸入的要求，剛才郭教授也講到，但是哪些是輸入的要求？我們文件里面有沒(méi)有輸入的要求，我看到?jīng)]有，現(xiàn)在只有輸出文件，而沒(méi)有輸入文件，按道理把輸入文件做好，臨床需要滿足什么，哪些事情達(dá)到臨床的要求，這些才是核心。結(jié)果我們現(xiàn)在沒(méi)有輸入的文件，全是輸出的文件，這樣導(dǎo)致了一個(gè)結(jié)果，很多企業(yè)直接拿別的產(chǎn)品進(jìn)行仿制，仿制形狀，而沒(méi)有仿制精髓，這對(duì)行業(yè)發(fā)展是不好的。但是也不能完全怪企業(yè)，在我們生產(chǎn)假體中，基本上沒(méi)有輸入資料的要求，全部都是輸出的要求，這樣容易在發(fā)展中或者轉(zhuǎn)化過(guò)中產(chǎn)生困惑。

設(shè)計(jì)輸入、設(shè)計(jì)輸出包括設(shè)計(jì)確認(rèn)，我們?cè)O(shè)計(jì)輸入方面現(xiàn)行體系里面存在著缺陷，每次聽(tīng)專(zhuān)家的意見(jiàn)，還是能發(fā)現(xiàn)很多的問(wèn)題。設(shè)計(jì)輸入包括臨床需求、同類(lèi)產(chǎn)品臨床應(yīng)用歷史，還有長(zhǎng)期穩(wěn)定性等等，雖然大家做了一部分內(nèi)容，但只是在它自己的體系文件中表達(dá)，而沒(méi)有在上交資料中表達(dá)，沒(méi)有真正把臨床需求寫(xiě)出來(lái)。設(shè)計(jì)輸出，現(xiàn)在我們的工藝、材料應(yīng)用包括結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和性能指標(biāo)、原材料采購(gòu)單據(jù)等，所有的文件，包括技術(shù)要求，都是輸出的文件，在研究過(guò)程中需要有很多需要改進(jìn)的地方，后續(xù)我們隨著監(jiān)管的推進(jìn)，我們行業(yè)的發(fā)展會(huì)更加的科學(xué)化。設(shè)計(jì)確認(rèn)要滿足臨床需求，建立評(píng)價(jià)體系，這里面有很多的事情要做，專(zhuān)委會(huì)做了很多事情，每年要推出一系列的標(biāo)準(zhǔn)，這些也是支撐了國(guó)家的評(píng)審體系，是評(píng)審體系有機(jī)的一部分，現(xiàn)在雖然我們努力在做，但還是有瑕疵。體外測(cè)試滿足體內(nèi)要求嗎？我們的3D打印如何按照現(xiàn)有的測(cè)試方法科學(xué)的進(jìn)行，如果想測(cè)試，讓3D打印的產(chǎn)品骨頭長(zhǎng)上去以后進(jìn)行測(cè)試，再來(lái)看看是否是更安全的，把一個(gè)致密的組織設(shè)施弄上去，可能會(huì)存在著缺陷，而現(xiàn)在已經(jīng)意識(shí)到了這一點(diǎn)，正在進(jìn)行改進(jìn)。

對(duì)常規(guī)產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與控制建立評(píng)價(jià)要點(diǎn)，器械產(chǎn)品一般風(fēng)險(xiǎn)，基本物理化學(xué)性能、生物相容性、生物力學(xué)、制造精度、測(cè)量、包裝運(yùn)輸過(guò)程、說(shuō)明書(shū)標(biāo)簽、手術(shù)操作、患者使用等。增材制造工藝風(fēng)險(xiǎn)，包括設(shè)備、材料、打印軟件、打印工藝、打印環(huán)境、后處理、清洗、滅菌等。產(chǎn)品臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)，增材制造產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)體系需建立，生產(chǎn)質(zhì)控指標(biāo)待完善，臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)積累少。我們后續(xù)的過(guò)程中里面有很多的內(nèi)容，工藝的改進(jìn)、理論的改進(jìn)，有很多的方法不等同于常規(guī)的產(chǎn)品和方法，這里面要審時(shí)度勢(shì)來(lái)看臨床的方法，我們今年也是推出了相應(yīng)的指導(dǎo)原則，對(duì)定制我們?cè)瓌t上不采用現(xiàn)在的方法，這些是不科學(xué)的，材料也是致密材料，不是多孔結(jié)構(gòu)。

二、創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序及申報(bào)要求
增材制造中還可以申報(bào)創(chuàng)新產(chǎn)品，每個(gè)企業(yè)打印的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)是有差異的，都符合創(chuàng)新產(chǎn)品的要求，因?yàn)槟壳霸霾闹圃飚a(chǎn)品大部分是沒(méi)有上市的，創(chuàng)新申報(bào)中我們要落實(shí)國(guó)務(wù)院的兩辦文件推進(jìn)創(chuàng)新，這里面主要核心有幾個(gè)方面：


一是創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查申請(qǐng)時(shí)間距專(zhuān)利授權(quán)公告日不超過(guò)五年。


二是適情任已完成產(chǎn)品的前期研究并具有基本定型產(chǎn)品，研究過(guò)程真實(shí)和受控，研究數(shù)據(jù)完整和可溯源。


三是產(chǎn)品主要工作原理或者作用機(jī)理為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)，產(chǎn)品性能或者安全性與同類(lèi)產(chǎn)品比較有根本性改進(jìn)，技術(shù)上處于國(guó)際領(lǐng)先水平，且具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。但這個(gè)不一定要通過(guò)臨床體現(xiàn)，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也可以進(jìn)行體現(xiàn)。符合上述的這些過(guò)程，我們通過(guò)以后，我們的評(píng)審是受生物材料學(xué)會(huì)和生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)進(jìn)行評(píng)審，通過(guò)后會(huì)派專(zhuān)人進(jìn)行指導(dǎo)。因?yàn)閯?chuàng)新產(chǎn)品是不排隊(duì)的，不管在臨床審批過(guò)程中還是注冊(cè)過(guò)程中，都是排第一位。在這個(gè)過(guò)程中不僅對(duì)創(chuàng)新產(chǎn)品，也是對(duì)常規(guī)產(chǎn)品都是這樣的。受理前咨詢不限次數(shù)，可以到受理大廳進(jìn)行咨詢，發(fā)補(bǔ)后可以咨詢?nèi)�次，早期介入，�?zhuān)人負(fù)責(zé)，加快創(chuàng)新產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化過(guò)程。

醫(yī)療器械特別審查申請(qǐng)資料，這里面有很多的共性問(wèn)題，申報(bào)資料過(guò)于簡(jiǎn)單或者提交的專(zhuān)利證書(shū)只是提交一個(gè)封皮，這里面必須完整提交，有好多內(nèi)容因?yàn)椴皇桥R床的注冊(cè)，但相關(guān)的內(nèi)容要盡量詳細(xì)，便于專(zhuān)家評(píng)判。創(chuàng)新產(chǎn)品我們會(huì)在重大技術(shù)問(wèn)題、重大安全問(wèn)題、臨床實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行溝通，以及其他的問(wèn)題都可以和指定的專(zhuān)家進(jìn)行溝通。

三、醫(yī)療器械優(yōu)先審批程序及申報(bào)要求
優(yōu)先程序是為了適應(yīng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展，對(duì)于國(guó)家科技部的重大專(zhuān)項(xiàng)和重大研發(fā)計(jì)劃等予以支持，凡是上述產(chǎn)品列入這些項(xiàng)目的，在申報(bào)的時(shí)候予以優(yōu)先，不進(jìn)行排隊(duì)。現(xiàn)在國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)或者國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的醫(yī)療器械，以前是863計(jì)劃和973計(jì)劃的也可以走這個(gè)路徑。對(duì)衛(wèi)生部門(mén)里面的幾種情形，罕見(jiàn)病有臨床優(yōu)勢(shì)的，或者治療惡性腫瘤具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的，診斷或者治療老年人特有和多發(fā)疾病，且目前尚無(wú)有效診斷或者治療手段的，或者專(zhuān)用于兒童器械，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的，臨床急需，且在我國(guó)尚無(wú)同品種產(chǎn)品獲準(zhǔn)注冊(cè)的醫(yī)療器械都是可以的。優(yōu)先審批器械支持措施，一是器審中心按照接收時(shí)間單獨(dú)排序，優(yōu)先進(jìn)行技術(shù)審評(píng)。二是省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)優(yōu)先安排醫(yī)療器械注冊(cè)。這些促進(jìn)了創(chuàng)新醫(yī)療器械和優(yōu)先審批器械，促進(jìn)科技部重要成果的順利轉(zhuǎn)化，滿足臨床急需器械的使用，都可以走創(chuàng)新路徑。所以增材制造的產(chǎn)品不管是定制還是標(biāo)準(zhǔn)性的，符合上述要求的，選擇優(yōu)先路徑和創(chuàng)新路徑。

四、定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定
我們落實(shí)中央兩辦精神，大家都知道我們的定制法規(guī)是全球第一部監(jiān)管法規(guī)和指導(dǎo)原則相配套的，這次責(zé)任里面是醫(yī)院和產(chǎn)業(yè)共同承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任，而且在這里面又進(jìn)行了改革，既往在臨床使用的數(shù)據(jù)都可以進(jìn)行使用，每個(gè)醫(yī)院五例，主要是考察定制醫(yī)療器械的質(zhì)量體系，臨床上的數(shù)據(jù)因?yàn)樗�的特殊性，結(jié)構(gòu)是有差異的，我們主要考察的是能力，這也是一個(gè)重大的變革。這里面是一個(gè)全周期的過(guò)程，有醫(yī)工交互、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)的定制協(xié)議，對(duì)于定制產(chǎn)品實(shí)行備案管理，交到省級(jí)藥監(jiān)部門(mén)進(jìn)行備案，這是一個(gè)很大的改革力度。在這個(gè)過(guò)程中如果發(fā)現(xiàn)隱患要及時(shí)上報(bào)，當(dāng)醫(yī)療器械成熟以后可以申報(bào)注冊(cè)，這時(shí)候已經(jīng)更新化了，定制化產(chǎn)品水平產(chǎn)量的增加，這時(shí)候就可以向國(guó)家申報(bào)，這兩種路徑都可以。

五、增材制造個(gè)性化醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究
個(gè)性化產(chǎn)品特殊定制內(nèi)在性的關(guān)聯(lián)在一定情況下是可以相互轉(zhuǎn)化，尤其是特殊定制，我們也是把這個(gè)路徑在法規(guī)中予以體現(xiàn)。我們也開(kāi)展了監(jiān)管的科學(xué)研究工作，我們滿足臨床需求設(shè)計(jì)，一種是備案管理，一種是資格管理，法規(guī)上有非常詳細(xì)的描述。現(xiàn)在我們監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃要求，通過(guò)制定監(jiān)管政策、審評(píng)技術(shù)規(guī)范指南等，有效解決影響和制約創(chuàng)新、質(zhì)量、效率的突出性問(wèn)題，加快實(shí)現(xiàn)治理體系和治理能力現(xiàn)代化。增材制造個(gè)性化醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)以現(xiàn)有醫(yī)療器械評(píng)價(jià)體系基礎(chǔ)上，結(jié)合材料科學(xué)、工程技術(shù)研究成果、臨床需求，從設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)、性能評(píng)價(jià)、臨床使用等器械安全生命周期識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)，建立風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn)識(shí)別和控制的產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)比例。從醫(yī)療器械的臨床可及性，公眾對(duì)高品質(zhì)生活要求，到創(chuàng)新與行業(yè)高質(zhì)量的發(fā)展。

我們選擇不同層級(jí)的產(chǎn)品，以前的監(jiān)管和風(fēng)險(xiǎn)控制不精準(zhǔn)，通過(guò)精準(zhǔn)監(jiān)管和控制以后建立新方法，這里面包括定制化產(chǎn)品，建立相應(yīng)的評(píng)審規(guī)則，把里面的一些風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行甄別。比如臨床風(fēng)險(xiǎn)，如果沒(méi)有臨床可以通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)滿足，我們也希望使用這種方法來(lái)進(jìn)行創(chuàng)新，至少和發(fā)達(dá)國(guó)家的審評(píng)規(guī)則和做臨床的比例要保持一致，但也爭(zhēng)取在新材料、新產(chǎn)品上面能突破，建立符合新材料研發(fā)的評(píng)審規(guī)則，在這方面做出體系化的創(chuàng)新，來(lái)推進(jìn)我們產(chǎn)品的整體發(fā)展。

這是我們要建立的標(biāo)準(zhǔn)，非常感謝西安交大和上海大學(xué)的專(zhuān)家和幫助，也感謝我的團(tuán)隊(duì)大家積極努力，通過(guò)每一個(gè)小分隊(duì)制定相應(yīng)的指導(dǎo)原則，這個(gè)過(guò)程中做了很多的貢獻(xiàn)。我們重點(diǎn)是個(gè)性化匹配植入物醫(yī)工交互質(zhì)控體系和新工藝核材料對(duì)植入物性能影響及共性規(guī)律。未來(lái)醫(yī)療的發(fā)展個(gè)性化、精準(zhǔn)醫(yī)療是趨勢(shì)，大家已經(jīng)很明確了。在這個(gè)過(guò)程中我們采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制的方法來(lái)進(jìn)行，這是我從航空航天來(lái)設(shè)計(jì)的，我們的器械達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)了嗎，所以這方面要揭示內(nèi)在的規(guī)律。隨著發(fā)展，我自己認(rèn)為認(rèn)識(shí)還要提升，專(zhuān)家講的微觀精準(zhǔn)，還有大數(shù)據(jù)精準(zhǔn)，大數(shù)據(jù)情況下可以排除一些干擾項(xiàng)，將來(lái)大數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)和微觀精準(zhǔn)共同結(jié)合，形成醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn)控制的評(píng)價(jià)體系。我們現(xiàn)在正在進(jìn)行這方面的研究工作。

這是我們?cè)霾闹圃灬t(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)的情況，比如有北京愛(ài)康宜誠(chéng)醫(yī)療器械有限公司、天新福醫(yī)療器材股份有限公司等。我們通過(guò)改革以后，系統(tǒng)化推進(jìn)，和行業(yè)共同努力，在精準(zhǔn)醫(yī)療由并跑或跟跑，進(jìn)入領(lǐng)跑新時(shí)代，建立全生命周期風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn)的器械監(jiān)管模式，形成理論體系，醫(yī)療器械本質(zhì)規(guī)律得到進(jìn)一步的揭示，轉(zhuǎn)化體系日趨成熟。

這是我簡(jiǎn)單的一個(gè)估計(jì)，直接增長(zhǎng)100到150億，帶動(dòng)增長(zhǎng)逾800億以上拉動(dòng)效應(yīng)，未來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品會(huì)逐漸減少，根據(jù)骨折缺損來(lái)制定鋼板，因?yàn)樵瓉?lái)的鋼板設(shè)計(jì)不符合病人的骨骼特點(diǎn)，精準(zhǔn)醫(yī)療是滿足個(gè)人的個(gè)性化情況。隨著技術(shù)發(fā)展，會(huì)讓我們所有的產(chǎn)品都上一個(gè)新的臺(tái)階，通過(guò)這種努力，使監(jiān)管更加科學(xué)，努力以制度創(chuàng)新確保健康醫(yī)療和器械產(chǎn)業(yè)領(lǐng)先發(fā)展。

謝謝大家！