FDA 3D打印技術(shù)指南文件

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近幾年，3D打印技術(shù)快速發(fā)展起來(lái)，并應(yīng)用到醫(yī)療器械生產(chǎn)、航空航天等領(lǐng)域。增材制造公司和學(xué)術(shù)界共同討論增材制造的技術(shù)考慮，聚焦于五大主題：（1）材料; （2）設(shè)計(jì)，印刷和印刷后確認(rèn); （3）印刷特性和參數(shù); （4）最終器械的物理和機(jī)械評(píng)估;和（5）最終器械的生物學(xué)考慮，包括清潔，無(wú)菌性和生物相容性。FDA在此次研討會(huì)獲得的反饋意見(jiàn)的基礎(chǔ)上，于2016年5月10日發(fā)布了關(guān)于增材制造醫(yī)療器械的技術(shù)考慮的指南文件草案，并于2017年12月5日發(fā)布了該指南文件的正式版本。

今天，就與大家一起通過(guò)這份指南文件，來(lái)了解一下通過(guò)3D打印生產(chǎn)的醫(yī)療器械，在生產(chǎn)和注冊(cè)時(shí)需要注意的問(wèn)題。

什么是3D打�。�
3D打印，在行內(nèi)也稱為增材制造（AM），是一種通過(guò)連續(xù)構(gòu)建二維（2D）層并將每個(gè)層連接到下面的層來(lái)建立對(duì)象的過(guò)程，使得器械制造商能夠快速生產(chǎn)替代設(shè)計(jì)，而不需要重新制造工具，并且可以創(chuàng)建構(gòu)建為一個(gè)整體的復(fù)雜設(shè)備。 AM制造設(shè)備的快速技術(shù)進(jìn)步和可用性的提高正在鼓勵(lì)醫(yī)療器械行業(yè)增加對(duì)該技術(shù)的投資和更多的使用。

設(shè)計(jì)和制造工藝的考慮
1）   總體設(shè)計(jì)
FDA建議生產(chǎn)企業(yè)假設(shè)將要生產(chǎn)的最終器械的生產(chǎn)參數(shù)和條件，將最終成品器械所需特征尺寸與3D打印的最小可能特征尺寸以及單個(gè)機(jī)器的制造公差進(jìn)行比較。這是為了確保使用所選的3D打印技術(shù)可以可靠地構(gòu)建所需尺寸規(guī)格的器械和部件。

2）   患者匹配器械設(shè)計(jì)
患者匹配器械的設(shè)計(jì)可以由臨床人員，器械制造商或第三方直接修改以響應(yīng)臨床輸入。這些輸入可以從個(gè)體測(cè)量，臨床評(píng)估，患者成像或其組合獲得。最終器械的改變以及用于改變的方法可能對(duì)患者有直接的后果。因此，您應(yīng)該清楚地確定臨床相關(guān)的設(shè)計(jì)參數(shù)，這些參數(shù)的預(yù)定范圍以及可以修改哪些參數(shù)用于患者匹配。
如適用，F(xiàn)DA推薦考慮如下因素：成像效果、與設(shè)計(jì)模型的交互、復(fù)雜的設(shè)計(jì)文件、網(wǎng)絡(luò)安全和個(gè)人識(shí)別信息。

3）   軟件工作流程
軟件工作流程方面需要考慮的主要因素包括：
文件格式轉(zhuǎn)換：3D打印通常涉及多個(gè)軟件包（通常來(lái)自不同制造商）之間的交互，這要求文件在所使用的不同軟件應(yīng)用程序之間是兼容的。另外，每個(gè)軟件包都有不同的方式來(lái)解釋這些文件規(guī)范。文件轉(zhuǎn)換錯(cuò)誤可能會(huì)對(duì)最終器械和組件屬性（如尺寸和幾何圖形）產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，F(xiàn)DA建議，作為軟件工作流驗(yàn)證的一部分，驗(yàn)證最終產(chǎn)品的關(guān)鍵屬性和性能標(biāo)準(zhǔn)，以確保預(yù)期的性能，特別是對(duì)于患者匹配器械。
數(shù)字器械設(shè)計(jì)到物理器械：當(dāng)數(shù)字器械設(shè)計(jì)完成后，需要額外的準(zhǔn)備過(guò)程，然后才能進(jìn)行3D打印。這通常使用構(gòu)建準(zhǔn)備軟件來(lái)完成。這些過(guò)程一般可分為四個(gè)步驟：1）建立體積位置; 2）增加支撐材料; 3）切割; 4）創(chuàng)建構(gòu)建路徑。除了這四個(gè)具體過(guò)程，還應(yīng)該考慮機(jī)器參數(shù)和環(huán)境條件。

4）   材料控制
起始材料：
在3D打印過(guò)程中，起始材料可能經(jīng)歷顯著的物理和/或化學(xué)變化。因此，起始材料對(duì)構(gòu)建循環(huán)的成功以及最終成品器械的性能具有顯著的影響。因此，為確保進(jìn)料原材料和最終產(chǎn)品的一致性，應(yīng)記錄有關(guān)所用原材料的信息以及所用的加工助劑，添加劑和交聯(lián)劑。另外，購(gòu)進(jìn)的材料規(guī)格和測(cè)試方法應(yīng)基于所使用的3D打印技術(shù)，最終醫(yī)療產(chǎn)品的預(yù)期用途和可用的信息。
材料的重復(fù)使用：
一些3D打印方法（例如，粉末床融合，立體平版印刷術(shù)）允許通過(guò)重新使用未結(jié)合到器械中的材料來(lái)有效使用原材料。然而，重復(fù)使用的材料可能暴露于可能將其從原始狀態(tài)改變的條件（例如，熱量，氧氣，濕度，紫外線能量）。因此，F(xiàn)DA建議描述材料重復(fù)使用過(guò)程，提供材料重復(fù)使用不會(huì)對(duì)最終器械造成不利影響的證據(jù)或基本原理。


5）   后處理
最終器械的性能和材料特性會(huì)受到3D打印后處理步驟的影響。所有的后處理步驟都應(yīng)該形成文件，并包括后處理對(duì)所用材料和最終器械的影響的討論。FDA建議識(shí)別后處理的任何潛在的不利影響，并描述實(shí)施的緩解措施。

6）   過(guò)程確認(rèn)和驗(yàn)收活動(dòng)
工序確認(rèn)：對(duì)于相同的器械或部件，即使使用同型號(hào)機(jī)器，參數(shù)，工藝步驟和原材料也一樣，使用不同的3D打印機(jī)器制造時(shí)，質(zhì)量也會(huì)有所不同。因此，了解每個(gè)輸入?yún)��?shù)和加工步驟的可變性如何影響最終成品器械或部件對(duì)于確保零件質(zhì)量至關(guān)重要。
再確認(rèn)：應(yīng)該識(shí)別和分析器械，制造過(guò)程的變化或過(guò)程偏差，以了解它們帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)這一評(píng)估，這種變化或偏差可能需要對(duì)過(guò)程重新確認(rèn)。

驗(yàn)收活動(dòng)：驗(yàn)收活動(dòng)是過(guò)程控制不可或缺的一部分。許多3D打印技術(shù)可以在構(gòu)建體積的不同位置同時(shí)生產(chǎn)多個(gè)器械或組件。這些器械或組件中的每一個(gè)都可以是單個(gè)設(shè)計(jì)或不同設(shè)計(jì)的副本。這使得確保構(gòu)建周期內(nèi)以及批次間的可重復(fù)性和一致性變得更具挑戰(zhàn)性。

測(cè)試樣品：測(cè)試樣品的設(shè)計(jì)以及在構(gòu)建體積內(nèi)的位置對(duì)于3D打印來(lái)說(shuō)尤其重要。試樣可以是適用于破壞性機(jī)械測(cè)試的簡(jiǎn)單形狀，或者可以是包含代表可以使用破壞性技術(shù)評(píng)估的組件或器械的一個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)特征。FDA建議使用試樣來(lái)進(jìn)行過(guò)程確認(rèn)，并確定制造過(guò)程中的最差情況。測(cè)試樣品也可以用于進(jìn)行中監(jiān)測(cè)，方法是將它們放置在已知具有最壞情況輸出的構(gòu)建體積位置。

7）   質(zhì)量數(shù)據(jù)
制造商應(yīng)該確保可以分析建筑體積位置等質(zhì)量數(shù)據(jù)，以便正確識(shí)別質(zhì)量問(wèn)題并調(diào)查不合格的原因。

器械測(cè)試的考慮
針對(duì)3D打印技術(shù)制造的醫(yī)療器械的特性，F(xiàn)DA推薦在上市前申請(qǐng)中應(yīng)包含如下信息。
1)器械描述
使用3D打印技術(shù)生產(chǎn)的醫(yī)療器械，在注冊(cè)時(shí)，器械描述部分應(yīng)該包含如下內(nèi)容：
醫(yī)療器械的尺寸范圍。
所有設(shè)計(jì)變量，例如，顱骨成形術(shù)板解剖學(xué)覆蓋量。
用于構(gòu)建器械的3D打印技術(shù)的類型，和描述3D打印流程（包括后處理）的流程圖。
醫(yī)療器械的關(guān)鍵特征，并在技術(shù)圖紙中標(biāo)識(shí)。
2)機(jī)械測(cè)試和尺寸測(cè)量
使用3D打印技術(shù)制造的醫(yī)療器械應(yīng)該進(jìn)行的性能測(cè)試的類型通常與使用傳統(tǒng)的制造方法制造的器械相同。但是，由于3D打印的特性，醫(yī)療器械可能具有與構(gòu)建空間內(nèi)的構(gòu)建方向和位置相關(guān)的方向性（比如，非均質(zhì)性）。在進(jìn)行器械的測(cè)試時(shí)，應(yīng)考慮到方向和構(gòu)建位置可以影響最終性能，識(shí)別最差情況進(jìn)行測(cè)試。

3)材料特征
化學(xué)特征：應(yīng)確定器械生產(chǎn)過(guò)程中涉及的所有材料，需要提供的信息應(yīng)包括每種材料的來(lái)源和純度，分析證明書(shū)和/或材料安全數(shù)據(jù)表（MSDS），化學(xué)文摘服務(wù)（CAS）編號(hào)（如有）。除此之外，還應(yīng)該記錄最終成品器械的材料成分。
物理特性：層間粘合對(duì)于3D打印來(lái)說(shuō)是獨(dú)特的，并決定了最終成品器械的最終結(jié)構(gòu)完整性。如此，應(yīng)說(shuō)明影響層間結(jié)合的材料性質(zhì)。針對(duì)使用金屬或陶瓷進(jìn)行3D打印的醫(yī)療器械，應(yīng)描述微觀結(jié)構(gòu)，其中可能包括但不限于晶粒尺寸，方向和相組成。針對(duì)使用聚合物3D打印的醫(yī)療器械，應(yīng)確保3D打印流程始終如一地創(chuàng)建具有符合設(shè)計(jì)規(guī)格的屬性的器械或組件。針對(duì)可吸收材料3D打印的醫(yī)療器械，應(yīng)使用最終器械或試樣進(jìn)行體外降解測(cè)試。

4)去除生產(chǎn)材料殘留和滅菌
3D打印的器械通常具有復(fù)雜的幾何形狀，預(yù)期會(huì)增加去除制造材料殘留物（清潔）和滅菌的困難。因此，將制造材料殘留物減少到不會(huì)對(duì)器械質(zhì)量和滅菌確認(rèn)產(chǎn)生不利影響的水平的確認(rèn)應(yīng)考慮器械在最壞情況下的復(fù)雜幾何形狀。
由于殘留的制造材料可能會(huì)對(duì)器械的性能產(chǎn)生負(fù)面影響，因此應(yīng)該描述用于確保將殘留制造材料清除至不影響器械安全性和有效性的程度。對(duì)于復(fù)雜的幾何形狀和體積，可能需要進(jìn)行破壞性測(cè)試來(lái)正確確認(rèn)制造材料的去除。
此外，上市前注冊(cè)資料中還應(yīng)包含制造殘留清除過(guò)程和信息（例如測(cè)試程序和數(shù)據(jù)）的概述，以證明器械在提供給最終用戶之前已清除制造殘留。

5)生物兼容性
關(guān)于生物兼容性測(cè)試的考量，使用3D打印技術(shù)生產(chǎn)的器械與傳統(tǒng)生產(chǎn)方法生產(chǎn)的器械是一樣，都要按照ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)和FDA的相關(guān)指南文件進(jìn)行。

6)標(biāo)識(shí)
由于臨床人員，醫(yī)療器械制造商或指定的第三方可能會(huì)修改患者匹配器械的設(shè)計(jì)，因此運(yùn)用了3D打印的患者匹配器械應(yīng)額外增加如下標(biāo)識(shí)信息：
患者識(shí)別信息
功能（例如左股骨遠(yuǎn)端手術(shù)導(dǎo)向器）
用于生產(chǎn)器械的最終設(shè)計(jì)迭代或版本
有關(guān)在手術(shù)前應(yīng)檢查患者可能的解剖變化的預(yù)防警示信息。

3D打印，作為新興醫(yī)療器械技術(shù)，已經(jīng)被越來(lái)越多的醫(yī)療器械生產(chǎn)商所關(guān)注。相信，在不久的將來(lái)，會(huì)有更多的3D打印醫(yī)療器械進(jìn)入市場(chǎng)監(jiān)管。

來(lái)源：海河會(huì)