【解析】3D打印在神經外科中的應用進展

3D打印技術是利用計算機的數字化三維成像結合現代高新技術連續(xù)打印的一項新的應用技術。這項新技術已應用于人類的生產、生活以及一些工業(yè)領域。3D打印技術通過分層加工、疊加成型以及逐層增加來塑化模擬實體的特性，使其在高精度、高難度以及高度復雜的個體化過程中顯示出獨特的優(yōu)越性。目前醫(yī)學發(fā)展逐漸趨向于精準化治療，3D打印技術大大優(yōu)于傳統(tǒng)工業(yè)，尤其是在植入物的制造、體外模擬、組織修復及器官移植等方面，表現出獨特的優(yōu)勢。隨著3D打印器官、細胞以及骨骼等技術的成功，3D打印技術將成為醫(yī)學界的神器。本文就目前3D打印在神經外科中的應用和進展做一綜述。

一、3D打印與顱骨缺損修補
在顱骨缺損的修復手術中，自體骨移植為首選治療方法。然而，自體骨的可用性又受限于顱骨缺損的大小、供體部位等因素。自3D打印應用于醫(yī)學以來，在神經外科領域最早應用于顱骨缺損的修補。材料的選擇是當前3D打印技術在該領域中應用和發(fā)展的瓶頸。目前應用于3D打印的主要植入材料包括聚乳酸、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、聚乙醇酸、聚己內酯以及聚乙二醇共混物等，其中聚乳酸和丙烯腈－丁二烯－苯乙烯的使用最為廣泛。

應用于人體時，需要采用對人體組織幾乎無免疫原性的材料，因而對材質的性質和來源與生物特性之間的關系需進行深入的研究。目前作為研究熱點之一的聚醚醚酮(polyetheretherketone，PEEK)已經應用于脊柱外科、神經外科以及頜面外科等領域，且均表現出良好的物理、化學以及生物學性能。PEEK復合材料具有良好的骨誘導性和抗菌能力。以PEEK為基礎的材料正被研發(fā)，將進一步用于骨和軟骨的更換，以及其他專業(yè)領域�，F代醫(yī)學和審美學高速發(fā)展，越來越要求外科醫(yī)生通過科技手段來完成人體缺損后的重建與美容。對于大面積顱骨缺損以及前額、眉弓輪廓和顴弓等面部器官缺損的患者，采用傳統(tǒng)材料進行手術修補后極易造成雙側的不對稱，嚴重影響患者的人際社會交往。3D打印將在顱骨缺損修復的同時，增加患者術后的美觀性。

3D打印技術的發(fā)展使定制的三維鈦基復合材料植入顱骨重建成為可能。Mendez等[5]使用3D打印技術修補顱骨缺損，術中植入物吻合無死角，充分展示了三維鈦基復合材料植入物重建顱骨缺損的優(yōu)勢。

二、3D打印與中樞神經系統(tǒng)體外模擬系統(tǒng)

3D打印技術在神經外科最具前景的應用之一為體外醫(yī)學模型。與傳統(tǒng)模型不同，3D打印模型可選擇各種活體細胞、特質生物材料以及凝膠等混合材質，從而達到高度仿真水平。眾所周知臨床神經外科手術的學習曲線比較陡直，而一套完整的可用于提升醫(yī)生技術的體外醫(yī)學模擬系統(tǒng)將會在很大程度上改善我國的醫(yī)療水平。例如，腦室外引流術(external ventricular drain，EVD)是神經外科最常見的手術，而初學者往往難以準確把握穿刺角度，需要多次穿刺，故易出現并發(fā)癥。

3D打印技術具有高度數字化模擬程序以及材質可重復利用性的特點，展現出極大地優(yōu)越性，能夠順利解決上述問題。美國密歇根大學的Tai等利用3D打印技術開發(fā)了一套模擬EVD的訓練系統(tǒng)，受到廣泛認可。利用3D打印技術擬定術前操作計劃，包括分割顱骨、大腦功能區(qū)，確定腫瘤血供來源、植骨術區(qū)，能更有效、安全、精確地進行手術操作并規(guī)避風險。3D打印提供了一個更具綜合效益的方法來創(chuàng)建手術模型，并可提高術中的安全性、手術精度以及各種顱頜面等重建手術的術后整體效果�，F從以下幾個角度對3D打印在中樞神經系統(tǒng)體外模擬系統(tǒng)中的應用進行論述。

1．3D打印在顱內動脈瘤治療中的應用：
目前對于顱內動脈瘤的治療已有多種方法，但選擇治療方法的標準仍是以患者的利益為中心。神經外科醫(yī)生術前通過CT、MRI來判斷顱內動脈瘤患者的病情，例如依據腦池CT來了解視神經交叉前間隙的大小及其與動脈瘤的關系；根據MRI影像中視神經的長度，視交叉的部位、是否移位以及海綿竇區(qū)硬腦膜環(huán)等分析鞍區(qū)多發(fā)性動脈瘤的相互關系。然而，由于這些評估基于二維圖像，加之各種參數之間的干擾，因而難以準確分析病情。三維圖像的集成則解決了這個問題。

3D打印的顱內動脈瘤模型具有空間直觀性，故而非常有助于術前手術的精確設計。這一模型給神經外科醫(yī)生提供了更多的治療計劃和備用方案，以及可供練習操作的平臺。Ryan等用3D打印及相關技術重建了顱內動脈瘤模型。Thawani等利用3D打印技術開發(fā)了顱內動脈瘤夾閉術模型。該研究充分表明，3D打印模擬能更好地保障顱內動脈瘤患者術中的安全。顱內動脈瘤模型的顱骨和血管樹具有高度仿真模擬和觸覺特性。利用該模型可清晰地顯示手術空間，為術前模擬、術中操作以及初學者練習動脈瘤夾閉手術提供了良好的平臺。3D打印的顱內動脈瘤可反復夾持20次，并無破損。3D打印將提供一個充滿活力的學習環(huán)境，使醫(yī)生有更多的手術訓練和準備機會。

2．3D打印在中樞神經系統(tǒng)腫瘤評估中的應用：
按照2009年國際癌癥登記協(xié)會公布的資料，全球原發(fā)性腦和中樞神經系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率占全身各部位腫瘤的1.4%，在全身惡性腫瘤引起的死亡中占2.4%，且整體上仍呈現上升趨勢。2012年發(fā)布的《中國腫瘤登記年報》顯示，在全身惡性腫瘤造成的死亡中，腦和中樞神經系統(tǒng)的惡性腫瘤排在第9位。顱內腫瘤外科治療的理想結果是在全切除腫瘤的同時，大腦的原始功能不受影響，甚至修復因腫瘤擠壓或腦水腫對腦功能的影響，這就要求術中能有效避免損傷神經、血管以及功能區(qū)。三維圖像的集成將改變目前采用CT、MRI圖像來評估復雜功能區(qū)手術問題的現狀，解決基于二維圖像和各種參數之間的干擾帶來的問題，精確劃分功能區(qū)界限。

根據各種組織如顱骨、血管、腫瘤以及視神經的灰度等參數，利用3D打印軟件以不同的顏色和材料可視化打印病變實體模型，可使術者全方位地了解病變周圍情況，進一步制定手術治療方案。數字圖像模擬顱內腫瘤、血管以及神經傳導束融合創(chuàng)建的3D打印模型可清晰展示腫瘤與傳導束的空間關系，指導手術并減少手術風險，同時提高手術技巧，增加術者的信心并縮短手術時間。Spottiswoode創(chuàng)建了一個3D打印模型，能夠顯示功能區(qū)和腫瘤相對于腦表面的位置、特征以及重要的毗鄰結構，平均誤差<0.5 mm。這項研究表明，3D顱腦模型在構建顱骨、血管、神經傳導束以及大腦組織結構方面具有保真性。Vakharia等通過CT、MRI掃描測量得到多項解剖數據，利用3D打印創(chuàng)建一個顱底三維模型，分辨率可達0.254 mm，遠可滿足對壁骨保真性及術中操作的需求。3D打印的頭骨所提供的信息量與實際生理病理解剖一致，充分體現其高度保真性。

3．3D打印在神經內鏡、活檢技術中的應用：
神經內鏡技術自1910年應用于神經外科疾病的診治已歷時100多年，如今已成為神經外科微創(chuàng)領域不可或缺的治療手段。神經內鏡技術近30年才得到快速發(fā)展，所涉及的技術不同于常規(guī)神經外科，腦室內窺鏡技術具有一定的難度。根據患者的影像學數據，使用3D打印技術創(chuàng)建病變結構的解剖模型，有利于術前評估手術入路和療效，也為年輕醫(yī)生提供了學習的平臺。目前，神經內鏡下第三腦室底造瘺術已成為治療梗阻性腦積水的首選治療方式。Waran等基于松果體腫瘤患者的圖像數據，利用3D技術打印出腦積水訓練模型。該模型在適當張力下以流體填充腦室系統(tǒng)，已被用于神經內鏡下第三腦室底造瘺術以及腦室穿刺過程各步驟的定性評估，并具有較好的易用性和實用性。利用3D打印模型進行內鏡活檢，并集成導航腦室鏡檢查，無疑將是神經外科的又一福音。

神經內鏡培訓目前仍是一個長期的、漸進性的培養(yǎng)過程。3D打印模型提供了一個逼真的模擬環(huán)境下的程序，允許以一個安全、有效的標準化的方式進行內鏡教學。目前在高齡顱內腫瘤患者中，進行立體定向術前活檢進一步評估手術價值的病例逐年增加，但術后腫瘤周圍出血或遲發(fā)性出血等并發(fā)癥仍是該手術的最大瓶頸。而3D打印作為一種有效的解決方法，將給未來精準醫(yī)學治療做出巨大貢獻。

4．3D打印在脊柱外科中的應用：
作為神經外科疾病譜之一的脊柱脊髓腫瘤，其發(fā)生率和檢出率逐年增加。對于脊髓腫瘤，目前手術仍以后入路為主，術中需咬除棘突和椎板，并切除韌帶和周圍軟組織。特別是對于多節(jié)段的復雜性腫瘤合并脊柱畸形的患者，其術中所引起的骨質破壞可導致術后脊柱的穩(wěn)定性降低。3D打印技術不僅能個體化定制內固定導板、確定髓釘的直徑和長度，而且能根據患者的具體情況定制術后的個體化支具。脊柱椎弓根為髓釘的植入通路，毗鄰脊髓、神經根以及動脈等重要結構，其置入位置、角度偏移時不僅會損傷周圍重要結構，而且其內固定系統(tǒng)強度將會降低，從而導致術中大出血、術后偏癱以及內固定松動等一系列并發(fā)癥。

目前關于脊柱的3D打印技術已相對成熟，針對脊柱畸形等復雜疾病的報道也較多[26,27,28]。一些學者認為，運用3D打印技術重建脊柱三維模型，設計術中釘道、制定釘道導板，能精確把握置釘位置、方向以及角度，使術中操作得心應手。尹一恒等利用3D打印技術，以不同顏色的骨結構和椎動脈，制作了因顱底凹陷癥、寰樞椎脫位需要行后入路內固定術的術前模型，對螺釘置入方法進行了研究，探討了可行方案和理想的切入點，避免了周圍重要結構的損傷。

術后隨訪結果表明，3D打印模式能充分提供骨結構異常和椎動脈路徑的信息，有助于制定手術策略，設計釘道，從而避免椎動脈和脊髓損傷。該技術目前已得到推廣。Mao等和Yang等]術前利用計算機設計的復雜重度脊柱畸形患者3D模型指導實際手術過程，術后脊柱側凸角度得到明顯改善，且未出現嚴重的脊髓或較大血管損傷等并發(fā)癥。3D打印骨骼(頸椎椎間融合器、人工椎體)已進入臨床階段，但其經濟承受度和普及問題仍需進一步解決。3D打印輔助治療可促進精準醫(yī)學的發(fā)展，在脊柱外科具有術中定位準確、迅速、受患者體位影響小、置釘精確度較高以及軟組織剝離少等優(yōu)點，從而被大多數臨床醫(yī)生認可。

三、3D打印與神經組織器官
人體器官由上皮組織、肌肉組織、神經組織以及結締組織組合而成。組織學的發(fā)展不僅極大促進了生理學、病理學的發(fā)展，也奠定了機體宏觀與微觀結構之間相互轉換的研究基礎。組織器官打印利用計算機輔助將細胞負載到生物材料作為模塊，進一步組裝成功能器官。細胞負載目前已實現，而賦予其功能特性仍面臨三大技術挑戰(zhàn)，即細胞技術(涉及干細胞技術和功能細胞在臨床的應用)、生物制造技術(包括結合具有功能的生物材料的細胞)以及體內整合的技術(涉及免疫排斥、細胞整合以及整合后的結構、功能完整性)。功能器官的實現高度依賴于干細胞技術。干細胞可分化成器官的特異性細胞，經過特定的融合技術完成目的器官，但仍需要一個可控的誘導分化過程，使得目的器官與所需特異表型一致，并減少移植后排斥反應。整合技術的另一關鍵點是血管網絡的整合。如無血管生成，則三維工程化的組織或器官不能獲得足夠的營養(yǎng)物質，無法進行氣體交換和廢物排泄，進而不能體現出成熟的功能。

另外，針對細胞在打印過程中受到剪切力作用而造成細胞和DNA損傷的問題，目前所研究的微流控通道可模擬人體環(huán)境、促進灌注，從而提升細胞活力。生物制造領域的水凝膠制劑也促進了3D器官打印的進一步發(fā)展。2006年Boland等[30]將牛血管內皮細胞和藻酸鹽水凝膠同步打印形成具有一定生物活性的微血管結構，為以后的工作奠定了一定基礎。Rosenzweig等利用誘導軟骨干細胞和髓核(髓)細胞在3D打印的丙烯腈－丁二烯－苯乙烯共聚物和聚乳酸支架上制備出大量的蛋白多糖和Ⅱ型膠原。

該研究表明，3D打印的組織支架結構能很好地模仿自然組織結構組合，誘導細胞爬行修復。目前將細胞分層負載到人工合成支架上，繼之誘導細胞生長和組織之間的有序融合從而完成器官的復制已取得一定成功。然而，目前大多數現有的支架并不能目的性地誘導和控制細胞生長，實現理想的微型架構和宏觀組織結構。目前開發(fā)的人體器官芯片(organ-on-a-chip)工程采用活體組織模仿人體器官的構造，在血－腦屏障、肺和腸已建模成功，這些系統(tǒng)最終將更好地幫助我們了解人體器官和疾病的發(fā)生機制，并替代受損的病變器官，從而走向個性化醫(yī)學治療。神經元一直被認為是不可能再生的，而如今研究者已找到有效的方法來促使神經元再生。這一研究若能成功推進到臨床，預計每年將幫助20萬患者。盡管3D打印技術在各個醫(yī)學領域具有很好的前景，但是至其真正應用于臨床仍需要長期的探索過程。

四、3D打印的發(fā)展前景
3D打印作為一項新興技術提供了一種獨特的手段，可直接復制患者的具體病癥。大數據表明，目前模型使用度為患者感知(85.00%)、教學(94.44%)、學習(100.00%)、外科培訓(95.00%)以及術前規(guī)劃(95.00%)。不遠的將來3D打印可能被應用于人體器官、組織移植。目前3D打印雖然顯示出良好的應用前景，但實現這一愿景仍需克服3D打印過程中的種種問題。

編輯：南極熊
作者：郭東亮 ， 魏堯 ， 郭建忠