【深度好文】醫(yī)學3D打印中的關鍵技術

一、前言

3D打印被公認為是推進第三次工業(yè)革命的技術之一。盡管它源自工業(yè)制造，但一開始就受到醫(yī)學界的關注。我們在上世紀90 年代開展個體化骨科植入物CAD/CAM技術研究中及時引入3D打印技術，并在2004 年獲得國家科技進步獎二等獎。

與工業(yè)3D打印不同，醫(yī)學3D打印有其自身的技術體系。隨著今天這項技術在醫(yī)學領域廣泛應用，很多關鍵技術被賦予了新的內容，并處于進一步發(fā)展之中。


二、醫(yī)學影像生成、處理與三維重建技術

醫(yī)學影像是醫(yī)學3D打印的數(shù)據(jù)源。

上世紀90 年代，各著名品牌醫(yī)學影像設備輸出的數(shù)據(jù)格式很不統(tǒng)一，這給我們開展3D打印帶來很多困難，當時不得不研究與各種設備的接口軟件，以獲取影像設備輸出的數(shù)據(jù)。今天，所有影像設備都統(tǒng)一為DICOM格式，為3D打印的推廣應用帶來了很大的便利。

目前，骨骼CT 數(shù)據(jù)的處理和建模工作已非常成熟。由于在CT 圖像中骨骼和周邊其他組織之間的灰度值差異比較清晰，因此，目標組織分割和建模工作最先取得突破，開發(fā)出很多骨骼CT 數(shù)據(jù)處理與建模軟件。很長一段時間國內外廣泛運用Materialise 公司Mimics 軟件，而今我國已經開發(fā)出很多具有自主知識產權的軟件。

隨著3D 打印在醫(yī)學中的推廣應用，很多涉及軟組織的外科領域也開始運用3D打印技術，這對圖像處理和建模技術提出了新的要求。如果骨骼周圍的血管在造影時添加了對比劑 ( Contrast Agent )，可獲得邊界清晰的圖像，它的建模工作和骨骼幾乎一樣方便。但是，軟組織的影像主要來自于MRI，它的處理比CT 數(shù)據(jù)困難。更重要的是，為了將有些軟組織在影像中清晰地顯現(xiàn)，必須對MRI設備進行專門的參數(shù)調整，這給臨床使用帶來很多麻煩。此外，有些軟組織的影像必須通過各種其他影像設備來獲取，這就涉及到多模圖像配準與融合技術，對于軟組織目前還是一個研究項目。因此，為滿足軟組織3D打印，我們須要和影像學專家合作開展如下技術攻關工作：

1. 清晰的影像數(shù)據(jù)獲取技術。首先須要將涉及肝、膽、脾、胰、腎，心臟和肺的影像生成技術進行系統(tǒng)地研究，針對不同的影像設備，提出最佳的調整參數(shù)，形成一套標準規(guī)范，使得后續(xù)工作獲得很好的影像數(shù)據(jù)條件。

2. 目標軟組織自動分割技術。圖像中具有很多非相關的組織，目前只能通過手工予以擦除，這在臨床中無法推廣使用。因此，必須基于解剖學知識建立一個專家系統(tǒng)，用來自動( 至少半自動) 處理，才能使這項工作成為臨床可應用技術。

3. 多模圖像配準和融合技術。由于軟組織醫(yī)學影像常常來自多種影像設備，這是繞不過去的研究課題。

軟組織外科3D 打印要做到像骨科那樣快速方便尚有待時日。


三、人體目標組織3D模型打印與臨床應用技術

繼X光、CT/MRI 發(fā)明后，3D打印模型是在臨床醫(yī)學中具有第三個里程碑意義的技術。當前兩者提供的影像數(shù)據(jù)不能滿足醫(yī)生手術規(guī)劃需求時，今天可通過1:1 精準的打印模型直觀地觀察人體目標組織，從而做出診斷和手術規(guī)劃。

圖1是港大深圳醫(yī)院的案例。一位六歲患者下肢嚴重畸形( 圖1a)，依據(jù)傳統(tǒng)的X光和CT數(shù)據(jù)醫(yī)生無法做出完美的手術規(guī)劃。通過打印模型( 圖1b)，醫(yī)生不僅看清患者畸形的狀態(tài)，而且術前做出了精準的手術規(guī)劃，保證了手術的完美進行( 圖1c )。該兒童通過后續(xù)康復治療恢復了行走能力( 圖1d)。

▲圖1 3D打印模型支撐小兒下肢嚴重畸形矯形手術案例

圖2是上海復旦大學附屬兒科醫(yī)院2016 年連體嬰兒手術案例。通過3D 打印模型可以觀察到會陰部骨骼長合的狀態(tài)，從而做出精準的手術規(guī)劃和術前準備工作。

▲圖23D打印模型支撐連體嬰兒分離手術案例

中華醫(yī)學會數(shù)字醫(yī)學分會數(shù)字骨科學組將發(fā)表一個專家共識，列出建議用模型來指導手術規(guī)劃的適應癥，醫(yī)生可以參照開展有關工作。這里須要關注如下問題：

1. 模型的精度。根據(jù)我們用牛骨通過CT 拍攝和建模打印，最后得出結論：只要設備調整到位，模型和實物之間的誤差可以控制在0.2mm以下，完全滿足臨床需求。

2. 打印速度。我們堅信打印模型將成為醫(yī)院的常規(guī)技術，醫(yī)生讓患者去影像科打印模型，就像讓患者拍X 光或CT一樣，成為常態(tài)。這就需要打印的速度盡量快，做到醫(yī)生當天就能獲得模型和患者進行溝通。

3. 打印件的強度。如眼科，其框底骨組織厚度很薄，尺寸微小，有些打印工藝的模型強度不夠，造成局部缺失，影響醫(yī)生的診斷和手術規(guī)劃。一般來說選擇性激光燒結(SLS)、和光固化(SLA) 等技術打印的模型強度和細微度較高。

4. 支撐的處理。這是一個非常重要的因素。像圖3 所示的模型我們必須采用無支撐的方式進行打印，因為微細血管的體積幾乎和支撐處于同一數(shù)量級，去除支撐將損壞模型的結構�，F(xiàn)在很多3D打印機通過雙噴頭技術打印蠟或在水溶液中能溶解的支撐材料，從而將支撐的去除做到無損傷。

▲圖3 鐘世鎮(zhèn)院士血管灌注解剖標本的3D打印復制

5. 打印成本。技術/ 經濟性能是重要的綜合指標。為支撐上海市第一人民醫(yī)院母子拼肝手術，我們直接用美國 Stratasys — Connex 3 設備打印，如圖4a所示，質量固然很好，但成本高昂，只能用作科研服務，根本無法在臨床中推廣。我們對打印工藝進行改進，使模型既滿足醫(yī)學需求，成本又降低到患者可以承擔，如圖4b 所示。

▲圖4 兩種不同打印工藝制作的肝臟模型

結論：必須根據(jù)臨床需求專業(yè)地選擇打印設備，用一個簡單的FDM桌面機到處為醫(yī)院作打印服務的現(xiàn)象頗顯混亂。


四、基于3D模型的個體化植入物制作

個體化治療是21 世紀臨床醫(yī)學發(fā)展方向之一。上海交通大學和原上海第二醫(yī)科大學早在上世紀80 年代就合作開展個體化人工關節(jié)置換的臨床研究，圖5 是當時的一個成功案例：患者的兩個髖關節(jié)先天發(fā)育不正常( 圖5a )；通過CT 數(shù)據(jù)圖像處理和三維建模，獲得計算機屏幕上的骨骼三維模型( 圖5b)；但它還不能滿足“量體裁衣，度身定做”個體化關節(jié)的需求，為此關注到國外發(fā)展的快速原型技術。鑒于國內當時尚無這種設備，我們根據(jù)其原理，按CT 片切割塑料板，手工堆積制作了骨盆和髖關節(jié)的實體模型( 圖5c )，設計制造了個體化人工髖關節(jié)( 圖5d)，手術取得了成功( 圖5e )。這項個體化關節(jié)置換技術通過產業(yè)化在國內推廣應用，獲2004 年國家科技進步獎二等獎。

▲圖5 3D打印模型支撐下完成的個體化人工關節(jié)置換案例

利用3D 打印模型預制接骨板的技術已成為今天臨床廣泛應用的技術。

長期以來，個體化植入物主要通過切削加工中心制造，時間長、工藝復雜。金屬直接3D打印的出現(xiàn)成為個體化骨科植入手術的強大推力，它能快速地制作形態(tài)復雜的植入物。圖6 是國內北京大學第三醫(yī)院和第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院的一些成功案例。

▲圖6 兩大醫(yī)院的成功案例

金屬3D打印最大的優(yōu)勢是可以制作多孔結構骨科植入物，它是傳統(tǒng)切削加工無法實現(xiàn)、而又是骨科植入物迫切需要的結構，具有如下優(yōu)點：

1. 可以用比較輕的重量實現(xiàn)三維解剖結構的幾何仿真。
2. 可以通過不同的多孔結構、孔徑、孔隙率的變化，調整植入物的剛度，改善植入物的應力遮擋效益。
3. 多孔表面通過微納米修飾技術，可以實現(xiàn)植入物和骨組織、甚至軟組織的長合。
4. 可以在孔隙內植骨或生成組織工程化骨，降低植入物中人工材料的用量，增加生命骨的成分，將骨科植入物設計提升到一個新的技術層面。

多孔金屬植入物設計的關鍵技術有：

1. 生物力學的優(yōu)化。應該通過基本的金屬框架結構實現(xiàn)力學承載能力，而用多孔結構填充其間，滿足解剖形態(tài)的需求。人體松質骨中骨小梁是沿主應力方向生長的，它將成為力學設計的仿真依據(jù)。

2. 孔徑和孔隙率的優(yōu)化。過大、過小的孔徑都不利于和周邊宿主骨的長合，一般300 微米至500 微米比較合適。300微米以下孔徑的打印物，其內部殘余粉末的清除將遇到困難。


五、手術導板的設計與打印技術

手術的精準化是21 世紀臨床醫(yī)學發(fā)展的又一方向，3D打印手術導板為其提供了重要的技術支撐。目前存在如下3種類型：

1. 帶有很強隨機性的手術導板。圖7 所示為上海市第九人民醫(yī)院的案例，為實現(xiàn)手術規(guī)劃中制定的頜面整形規(guī)劃( 圖7a)，醫(yī)生設計了完整的截骨，定位手術導板( 圖7b)，精準地實現(xiàn)了規(guī)劃的整形目標( 圖7c)。

▲圖7 在手術導板技術支撐下的整形手術成功案例

這類導板完全根據(jù)醫(yī)生的臨床需求設計制作，有很強的隨機性和不定型性，應該由醫(yī)院自身建立的3D打印中心快捷完成。

2. 帶有定型結構的手術導板。圖8a所示是我們用于脊柱椎弓根釘植入的手術導板，圖8b 是用于種植牙植入的手術導板。這類導板它有自己完整設計技術，結構比較定型，因此通常由專業(yè)化的3D打印產業(yè)提供。

▲圖8 結構定型的手術導板

3. 與骨科器械緊密配套的手術導板。膝關節(jié)置換手術導板是典型案例，如圖9 所示。它要求建立患者下肢骨模型，根據(jù)模型確定力線，并根據(jù)力線確定膝關節(jié)產品植入時的基準截骨面。目前它主要用在下肢形態(tài)不正常的患者，各人工關節(jié)廠商都自身推出這項服務，很多是和Materialise 合作，這種模式值得國內從事醫(yī)學3D打印服務產業(yè)考慮。

▲圖9 人工膝關節(jié)置換手術導板

手術導板涉及的關鍵技術有：

1. 專業(yè)設計軟件。如用于種植規(guī)劃與導板設計的著名軟件SimPlant。它在生成牙列模型的基礎上，提供醫(yī)生確定種植體個數(shù)、排列方式、在牙槽骨中的方位與深度等規(guī)劃工具，并根據(jù)規(guī)劃自動生成導板。它既提供給醫(yī)生使用，更是專業(yè)制造商快速完成訂單的重要手段。

2. 導板材料。材料生物相容性是必須嚴加規(guī)定的指標，盡管不長期植入人體，但它與人體組織的創(chuàng)口和血液相接觸，嚴禁有害打印材料的使用。

3. 滅菌方式。根據(jù)我們的研究，高溫蒸汽滅菌會引起導板的變形。環(huán)氧乙烷滅菌需要一段時間去除殘留物。低溫等離子滅菌是最佳選擇。


六、個體化康復支具（矯形器）的設計與打印

康復醫(yī)學是3D 打印技術推廣應用的新天地。康復支具的多樣性和個體化需求是3D 打印技術的強項。圖10 是如今網上可以看到的琳瑯滿目的成果。

▲圖10 3D打印康復用矯形器

圖11a 是我們通過前臂掃描數(shù)據(jù)制作的骨折固定支具，它有很好的透氣性、尺寸緊湊美觀、無疑是傳統(tǒng)石膏固定方法的未來取代。圖11b 是我們和國內兩家醫(yī)院共同研發(fā)的融上述支具和傳統(tǒng)骨折外固定支具于一體的新型骨折支具，它克服了傳統(tǒng)金屬外固定支架的臃腫結構，更重要的是使用該支具可以實現(xiàn)精準的骨折復位。

▲圖11 3D打印個體化骨折支具

  
圖12 是我們對一種腦卒中足下垂患者康復支具使用效果的運動測量和生物力學分析案例，這種支具采用個體化設計和3D打印將得到優(yōu)化的效果。

▲圖12 康復支具使用與分析案例

目前3D打印康復支具存在問題有：
      
1. 對臨床需求的反應速度。與手術模型和導板相比，康復支具對打印制作的時間要求通常較為寬裕，但在有些場合反應速度輸于傳統(tǒng)方法。
   
2. 支具的強度。和現(xiàn)在傳統(tǒng)支具材料相比，3D打印支具通常需要采用增強尼龍材料，這導致其價格比傳統(tǒng)支具高。
   
3. 矯形器很難調整修改。在實際臨床應用中，很多矯形器特別是矯正功能的矯形器，在安裝到人體后往往需要根據(jù)情況與需要對矯形進行局部調整，傳統(tǒng)的熱塑板材矯形器可以實現(xiàn)再加熱塑形，而3D打印材料由于材料不具可塑性無法實現(xiàn)調整。
     
4. 存在競爭技術。目前市場上推出的低溫熱成型標準板材可在現(xiàn)場裁剪，在低溫下軟化，通過貼服于患者的體表快速成型，具有極好的“ 量體裁衣，度身訂做”效果，將會瓜分掉一部分3D打印的支具市場。


七、存在的問題與發(fā)展

醫(yī)學3D打印目前在我國炒作甚熱，一系列的問題須要我們冷靜思考：

1. 在宣傳中必須講清可能做和目前可以做的內容。細胞打印是很重要的基礎研究，對醫(yī)學未來具有重要作用，但還不是目前臨床可應用的技術，它應集中在一些從事基礎醫(yī)學研究的單位進行，不宜大范圍鼓吹。模型和導板是最貼近臨床的可用技術，應努力推廣。

2. 現(xiàn)在基于FDM技術的普通桌面機在醫(yī)院中廣為流傳，是一種令人擔憂的現(xiàn)象。應努力讓醫(yī)學界和社會認清，醫(yī)學3D打印是一項高科技的集成技術。

3. 要冷靜透過PPT 的成果思考這項技術的GDP效益。如今在各種會議的PPT上可以看到很多應用3D打印完成的精彩手術案例，在手機上也不斷看到各種所謂首例的報道，從事3D打印醫(yī)學應用的產業(yè)如雨后春筍，這應該是一個積極的態(tài)勢。但縱觀各種展會和論壇，同質化競爭十分嚴重。模型和導板能支撐一個大規(guī)模的產業(yè)嗎？

4. 醫(yī)院不能正規(guī)收費是目前醫(yī)學3D打印技術推廣應用的瓶頸，一時不易解決。

5. 高性能打印機居高不下的打印成本和患者的承受力存在矛盾。

延伸閱讀：《1500例3D打印臨床案例，湘雅醫(yī)院骨科團隊》

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來源：世界康復工程器械