諾丁漢大學(xué)采用多材料噴墨 3D 打印定制藥丸，展示固體藥劑制造新方法

2024年5月15日，南極熊獲悉，來自諾丁漢大學(xué)的研究人員開發(fā)了一種 3D 打印藥物的新方法，可以制造個性化定制藥丸。這項創(chuàng)新利用了多材料噴墨 3D 打印 (MM-IJ3DP)技術(shù)，標(biāo)志著制藥技術(shù)的重大進(jìn)步。

△3D打印藥丸

相關(guān)研究以題為“Enabling high-fidelity personalisedpharmaceutical tablets through multimaterial inkjet 3D printing with awater-soluble excipient/通過使用水溶性賦形劑的多材料噴墨 3D 打印實現(xiàn)高保真?zhèn)�性化藥片”的論文被發(fā)表在《Materials Today Advances》期刊上。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.mtadv.2024.100493

個性化藥物的出現(xiàn)代表了醫(yī)療領(lǐng)域的一個有前景的前沿領(lǐng)域，它的生產(chǎn)需要制造定制的藥物劑型和設(shè)備。3D打印技術(shù)可用于制造具有定制釋放曲線的定制劑量藥品，目前已經(jīng)利用了多種3D打印模式，如糊料擠出、數(shù)字光處理等，實現(xiàn)了復(fù)雜設(shè)計，為這一領(lǐng)域帶來了新的前景。

其中，多材料噴墨3D打印(MM-IJ3DP)作為一種新興技術(shù)，具有高吞吐量和高精度的優(yōu)勢,可實現(xiàn)復(fù)雜多材料制品。該技術(shù)可以制造具有定制藥物釋放曲線的定制藥片，確保為患者提供更精確、更有效的治療。通過片劑獨(dú)特的內(nèi)部結(jié)構(gòu)控制藥物釋放速率，可以根據(jù)患者的需要在特定時間給藥。但也面臨一些挑戰(zhàn)。

此外，MM-IJ3DP方法有利于在單個藥片中打印多種藥物，將復(fù)雜的用藥方案簡化為單個劑量。盡管該技術(shù)前景廣闊，但也面臨著挑戰(zhàn)，例如，材料穩(wěn)定性、固化速度等需要進(jìn)一步優(yōu)化，需要擴(kuò)大配方以支持更廣泛的材料等。

在本項目中，研究人員探索了制造復(fù)雜多材料結(jié)構(gòu)的可能性，舉例說明了通過噴墨3D 打印可用的設(shè)計范圍，并制造了模型藥物受控釋放的多材料結(jié)構(gòu)。研究人員采用了一種藥丸設(shè)計，可以隨著時間的推移改變暴露的可溶性賦形劑表面與體積的比率，以控制藥物釋放。 MM-IJ3DP 用于在單個制造步驟中生產(chǎn)一系列包含不溶性和可溶性聚合物的設(shè)計。

圖1 a)多材料噴墨3D打印MM-IJ3DP示意圖和可溶性墨水成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)；b) MM-IJ3DP 打印的多材料打印單批次設(shè)計的照片c)設(shè)計示意圖（頂行）以及 MM-IJ3DP 打印的圓柱形結(jié)構(gòu)打印時（第二行）、部分打印后（第三行）的相應(yīng)照片）和可溶性物質(zhì)的完全（底行）溶解

為了證明通過 MM-IJ3DP 可以實現(xiàn)更高的復(fù)雜性，研究人員生產(chǎn)了具有六種設(shè)計的復(fù)合圓柱形結(jié)構(gòu)（外徑，d0= 8 mm）：（1）圓盤； (2)圓環(huán)； (3) 具有水溶性核的非溶性環(huán)； (4)水溶性環(huán)和不溶性核； (5)可溶性基質(zhì)對不溶性立方體(邊長600μm)的封裝； (6) 及其逆過程——不溶性基質(zhì)對可溶性立方體的封裝。在每種情況下，都能觀察到可溶性成分溶解，留下不溶性成分。

在這些結(jié)構(gòu)中，樣品通過改變表面積來改變隨時間變化的釋放速率。通過測量了厚度為 2 毫米的圓盤、正方形、六邊形、五邊形、五角星形和四角星形等幾何形狀的溶解情況，研究人員探索這種劑型制造方法如何通過操縱可溶性和不可溶性材料的組合。MM-IJ3DP可以以暫時和“數(shù)字化”的方式控制任何 API 的釋放，這是當(dāng)前使用的藥品制造技術(shù)無法實現(xiàn)的。

圖2 a)打印的聚 ACMO 結(jié)構(gòu)的照片以及溶解時間對這些結(jié)構(gòu)表面積的依賴性。b)暴露于不同重量濃度的聚ACMO溶液1小時、6小時和24小時后3T3成纖維細(xì)胞的細(xì)胞活力。誤差線代表n  = 4 次獨(dú)立重復(fù)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。c)使用 30 wt% 阿司匹林 ACMO 墨水打印的諾丁漢大學(xué)徽標(biāo)照片。黑色輪廓表示設(shè)計的幾何形狀。d)阿司匹林、聚 ACMO 和 30 wt% 阿司匹林聚ACMO 的代表性拉曼光譜（從上到下）。e)聚 ACMO（紅色）、聚 ACMO 與阿司匹林（綠色）和硅基底（藍(lán)色）的光學(xué)顯微照片和共焦拉曼成像圖像。比例尺為1 毫米。

圖3 .a)不含和含 30 wt% 阿司匹林負(fù)載的聚 ACMO 的 DSC 測量，顯示Tg值，b)相應(yīng)的 X 射線衍射圖，跟蹤藥丸內(nèi)是否存在結(jié)晶。c)聚 ACMO 丸劑的壓縮測試，誤差包絡(luò)代表 95% 置信區(qū)間，n  = 8。d)聚 ACMO 丸劑的脆碎度。e)在水性柱中使用 GPC 對不含和含有 30 wt% 阿司匹林負(fù)載的印刷聚 ACMO 進(jìn)行分子量評 估。

圖4 .通過 MM-IJ3DP 工藝設(shè)計并打印了四種不同釋放行為的片劑：a)四種不同片劑設(shè)計的示意圖以及負(fù)載賦形劑完全釋放后殘留物的照片，比例尺為 4 mm；b)通過 USP II 測試的 Poly-ACMO 釋放曲線，平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，n  = 4；c) 4種不同設(shè)計的藥物釋放前75分鐘的線性擬合釋放曲線；d)顯示四種設(shè)計的阿司匹林片劑的釋放曲線，通過 HPLC 測量，通過 USP II 測試，平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，n  = 4。

該研究的負(fù)責(zé)人、諾丁漢大學(xué)工程學(xué)院增材制造中心助理教授何銀峰博士說：“這是個性化醫(yī)療開發(fā)中令人興奮的一步。這一突破不僅凸顯了 3D 打印在徹底改變藥物輸送方面的潛力，而且還為開發(fā)新一代個性化藥物開辟了新途徑�！�

最終，研究人員通過單批次打印 56 粒藥丸的能力證明了這種方法的可擴(kuò)展性，在個性化藥品的生產(chǎn)方面具有巨大的潛力。這一發(fā)展?jié)M足了提高藥物依從性的需求，這在需要精確時間和劑量準(zhǔn)確性的情況下尤其重要。