3D打印技術在骨肉瘤圍手術期治療中的應用進展

作者：張鵬（鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院(河南省腫瘤醫(yī)院)骨與軟組織科）
來源：《腫瘤防治研究》雜志

骨肉瘤是一種原發(fā)性惡性骨腫瘤[1]，好發(fā)于股骨遠端、脛骨及股骨近端[2]，年發(fā)病率約2/100萬~3/100萬[3]，惡性程度較高。雖然治療技術在不斷發(fā)展完善，但骨肉瘤患者預后較差，5年生存率仍約為70%[4]。骨肉瘤的治療通常采用“術前輔助化療-術中切除-術后化療”的治療模式[5]，但由于骨肉瘤發(fā)病部位涉及復雜的解剖結構，精準切除腫瘤并保留周圍重要神經和血管，以及骨腫瘤切除后骨缺損的修復重建等方面均具有挑戰(zhàn)性。其中保留近關節(jié)部位的正常骨與韌帶等組織結構是提高四肢骨肉瘤患者保肢保關節(jié)成功率的關鍵環(huán)節(jié)。

3D打印技術通過術前精準設計三維數字模型，結合多種生物材料經過“逐層打印疊加”最終形成個性化的實體金屬植入物。3D打印技術可“量體裁衣”般地適配不規(guī)則骨腫瘤切除后的“骨缺損”，達到良好肢體重建的治療效果[6]。基于以上特點，3D打印技術在臨床上的應用越來越廣泛，在骨肉瘤的精準化治療方面發(fā)揮越來越重要的作用。本文旨在對國際上金屬3D打印個性化植入物在骨肉瘤圍手術期的應用進展進行更新和述評，以推動骨肉瘤外科治療的學科進步，更好地服務于臨床。

1、3D打印技術在骨肉瘤術前的應用
與傳統(tǒng)2D骨肉瘤患者影像數據相比，3D打印技術將患者病變部位轉化為更立體、更直觀的解剖結構，有助于外科醫(yī)生更全面地了解病灶及周圍復雜的三維結構，并提前精準規(guī)劃病灶切除范圍，從而達到進一步優(yōu)化患者臨床治療方案。土耳其Ozturk等對10位外科住院醫(yī)師進行3D模型手術經驗的調查，發(fā)現3D模型掃描重建有助于醫(yī)生確定骨肉瘤患者病變的具體位置、確切大小及周圍毗鄰結構的關系，為術前制定手術方案提供個性化指導，同時也為術中導航和多學科手術協(xié)作提供有效指導[7]。
通過3D打印制備的病灶實物模型有助于外科醫(yī)生術前反復模擬手術操作流程以最終確定更有效精準的治療方案，從而提高手術效率及降低手術風險。Cherkasskiy等通過3D打印技術制備股骨近端模型，在術前通過該模型反復進行模擬手術，使得外科醫(yī)生對每例患者的病灶及手術切除部位可以提前進行全方位了解，促進手術高效安全進行[8]。Han等通過3D打印技術治療股骨瘤段骨切除巨大骨段缺損，通過術前模擬手術確定優(yōu)化治療方案，術后27個月隨訪患者功能恢復良好，MSTS評分為28分，該研究認為外科醫(yī)生通過3D打印模型提前進行術前規(guī)劃、手術模擬等操作，可為患者提供更精準的手術方案[9]。相比于傳統(tǒng)的CT、MRI影像學2D結果，3D打印假體將2D影像結果與3D技術相融合，使用高分子材料粉末噴涂、逐層堆積制造3D打印模型，模型可以清晰地展示腫瘤組織與周圍重要血管神經的關系，有助于外科醫(yī)生通過術前預演手術操作，于術中更精準完整切除腫瘤。

術前規(guī)劃過程中設計的1:1假體模型以更形象的立體化方式展示骨肉瘤手術涉及的復雜解剖結構，可以輔助患者及家屬對所患疾病直觀的理解，也有助于外科醫(yī)生術前更方便、更直接地與患者及其家屬溝通手術操作大概的過程，有效提高醫(yī)患溝通效率和效果。一項對45例腰椎退行性病變患者的調查評估結果發(fā)現，通過3D打印模型患者對病癥的理解水平顯著提高，同時患者的主觀滿意度顯著提高[10]。

本研究中心將患者影像學資料與數字化技術結合構建精準、立體化3D打印模型，見圖 1，更加直觀地觀察患者腫瘤區(qū)域及周圍組織的三維結構，術前討論腫瘤切除方案并模擬手術過程[11-12]，同時通過模型可以更直觀地展示給患者及其家屬腫瘤所在區(qū)域，使其更詳細地了解手術部位，進而有助于積極配合手術治療。以上研究提示3D打印技術作為一種數字化“醫(yī)患交流工具”，有助于患者通過可感知的實物模型詳細了解病癥及治療方案，有效減少醫(yī)患糾紛，提高患者依從性，提升醫(yī)療效果，最終達到精準治療的目的。

(綠色顯示為腫瘤組織) (green area: sarcoma tissue)

圖 1 患者3D打印重建數字化模型

2、3D打印技術在骨肉瘤切除術中的應用
近年3D打印技術在骨科領域的發(fā)展越來越迅速，不僅可以1:1重建患者病灶與重要血管、神經的毗鄰關系，協(xié)助外科醫(yī)生設計個性化手術方案，還可以從點、線的二維空間到面的三維空間精準定位，輔助外科醫(yī)生精確切除腫瘤，保證“R0”切除，降低手術風險。馬立敏等對23例股骨遠端骨腫瘤患者的腫瘤位置及毗鄰重要結構進行3D打印重建，通過模型進行術前手術模擬并設計截骨導板，成功引導術中截骨，精準切除腫瘤，術后隨訪結果發(fā)現全部病例手術區(qū)域無復發(fā)、無感染，Enneking評分系統(tǒng)評價結果為16例優(yōu)，5例良[13]。付軍等通過3D打印截骨導板完成腫瘤切除手術，術后檢查腫瘤精準切除，局部無腫瘤殘余跡象，且重建效果良好[14]。一項基于3D打印截骨導板進行保肢手術的回顧性分析結果顯示，截骨面和腫瘤的實際距離與計劃距離之間最大差距不超過3 mm，表明通過3D打印截骨導板完整切除腫瘤的精準性大幅提升[15]。Wong等通過計算機輔助導航與3D打印導板結合對3例骨肉瘤患者進行精準的腫瘤切除手術，最大平均偏差為(1.64±0.35)mm，術后功能恢復良好，MSTS評分平均29分[16]。紀玉清等回顧性分析3D打印截骨導板在骨肉瘤患者腫瘤切除術及假體重建術中的應用效果，結果顯示，3D打印導板組手術時間(1.6±0.3)h，少于常規(guī)組手術時間(2.2±0.5)h；3D打印導板組手術中患者出血量(156.4±12.3)ml，少于常規(guī)組手術中患者出血量(176.8±21.6)ml。表明3D打印截骨導板可有效減少手術時間，降低術中出血量，具有廣泛的臨床應用價值[17]。也有研究通過3D打印個性化導航模板治療21例骨科惡性骨腫瘤患者，術后隨訪患者功能恢復良好，MSTS平均評分28分[18]。

本研究中心對10例青少年下肢惡性骨腫瘤進行保肢保骺手術切除術，為保證完整精準切除腫瘤部位同時保留骨骺及關節(jié)面，術前通過3D打印截骨導板進行手術規(guī)劃，確定在腫瘤邊界1~3 cm處完成截骨，術中在導板的輔助作用下成功切除骨腫瘤并完整保留骨骺，術后隨訪腫瘤切除完整，局部無腫瘤復發(fā)，MSTS評分19~28分，平均24分，治療效果良好[19]。傳統(tǒng)骨腫瘤切除手術前依據CT、MRI等影像學資料，術中外科醫(yī)生更多是憑借經驗切除腫瘤組織，容易導致腫瘤切除不徹底或切除范圍過大、術中出血也會相應較多，而3D打印截骨導板輔助外科醫(yī)生精準定位和切除腫瘤組織，減少手術時間，降低術中出血量，具有良好的準確性和安全性。

3、3D打印技術在骨肉瘤切除重建中的應用
傳統(tǒng)骨腫瘤手術為防止術后腫瘤復發(fā)，術中會切除腫瘤病灶及周圍臨近組織，導致大面積的骨缺損。由于骨肉瘤患者異質性、病灶切除后骨缺損位置及大小不同等多種原因，導致腫瘤切除后的修復重建面臨巨大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)手術重建方式，如自體瘤骨滅活再植術，易存在手術時間增長、傷口愈合時間延長、腫瘤易復發(fā)等風險[20]；同種異體骨移植術，因免疫排斥反應引發(fā)患者術后切口滲出、愈合不良、感染等不良反應[21]。相比以上傳統(tǒng)重建方式，3D打印金屬假體擁有松質骨樣的多孔結構，且彈性模量與骨組織接近，故而能在保障力學穩(wěn)定性的同時促進3D打印金屬假體與自體骨接觸部位的骨融合和骨長入[22]。3D打印技術基于同一患者健側的解剖結構、利用生物工程學的原理指導瘤段骨切除后的假體設計，從而設計出與正常截骨端表面形態(tài)個性化匹配的假體。同時通過有限元分析對3D打印假體進行生物力學評價，模擬還原日常生活中生理負荷，評估應力集中和應力屏蔽，以達到中長期假體穩(wěn)定的目標。Deng等通過3D打印技術為一例53歲肩胛骨軟骨肉瘤患者進行腫瘤切除、3D打印金屬假體植入及重建術，術后32個月隨訪結果顯示患者肩關節(jié)功能恢復良好，腫瘤無復發(fā)[23]。Zhao等對5例脛骨惡性腫瘤患者進行回顧性分析，發(fā)現3D打印多孔假體與缺損骨界面均發(fā)生骨整合，所有患者均無疼痛感，行走距離無限制，無假體并發(fā)癥，這為3D打印假體重建骨缺損的臨床應用提供了新的支持[24]。Xu等通過3D打印個性化金屬假體用于患者腫瘤切除后的重建修復，MSTS評分升高[25]。Choy等為一例14歲患者進行腫瘤切除術并植入3D打印金屬假體完成術后重建，術后6個月隨訪結果發(fā)現患者假體植入物位置良好，并與周圍的軟骨板相融合，表明多孔結構的3D打印金屬假體可促進骨組織與假體的融合，有助于患者術后功能重建，提高患者治療效果[26]。Lu等對10例原發(fā)性下肢骨惡性腫瘤患者進行3D打印假體置換手術，截止最后一次隨訪所有患者均存活，無腫瘤復發(fā)且假體完整穩(wěn)定[27]。本研究中心對6例脛骨遠端患者進行3D打印鈦合金假體重建術，隨訪8~26個月，其中5例患者未發(fā)生假體松動、斷裂等術后并發(fā)癥，局部骨長入良好，肢體功能在日常活動中未受限，MSTS評分22~26分，但有一例患者仍發(fā)生較嚴重假體周圍感染，MSTS評分12分，評價為差，給與去除假體、控制感染同時使用llizarov技術牽拉成骨，目前感染完全控制，局部成骨可，治療結果仍在隨訪中[28]。

傳統(tǒng)假體可能存在與骨缺損部位形狀不匹配，易造成手術時間增長、手術難度增加、患者感染風險增加、遠期植入物松動或失效等缺點，3D打印技術可根據患者不同病灶解剖結構及腫瘤切除后骨缺損情況，將影像掃描結果與3D打印增材技術相結合，通過設置假體的孔徑、密度、孔隙度及韌帶附著點，制備個體化假體重建方案，使其具有與骨缺損良好的匹配度，越來越多地應用于骨肉瘤術后重建中。Yang等術前應用3D打印技術為一例右側脛骨骨肉瘤患者設計并打印個性化髓內釘金屬假體重建肢體功能，術后44個月隨訪結果顯示踝關節(jié)功能可滿足日常需要，患者對手術結果滿意，肢體功能MSTS評分24分[29]。程維等應用3D打印技術對6例患者設計個體化金屬假體，術后隨訪結果顯示患者假體匹配良好，術后功能恢復良好，MSTS平均25.7分[30]。李卡等在治療一例12歲兒童骨肉瘤時選用3D打印假體用于重建術后缺損部位，術后1.5年隨訪結果顯示腫瘤未復發(fā)、未出現肺部轉移，術后功能恢復良好，MSTS評分29分[31]。由此可見，3D打印技術可應用于多部位骨腫瘤術中，如股骨遠端、脛骨遠端、骶骨及盆骨假體置換術，具有假體個性化匹配、術后并發(fā)癥低、術后患肢功能恢復快等多種優(yōu)勢，在骨缺損重建修復中應用前景廣泛，但其長期治療效果仍需要更大樣本量和更長隨訪時間來驗證。

本研究中心自2019年開展“3D打印假體修復骨缺損術”，術前結合惡性骨腫瘤患者影像學資料精準設計個體化治療模型，優(yōu)選手術方案，并結合臨床實際，利用增材技術制作3D打印金屬植入物，以達到更好的保肢保功能效果。術后隨訪患者腫瘤無局部復發(fā)、假體無松動脫位、手術切口愈合良好、肢體功能恢復良好。2021年本中心為一例股骨中上段尤文肉瘤兒童設計了極限截骨手術，成功保肢并保留患兒股骨近端及關節(jié)組織，術后6周即下地行走，術后6個月隨訪，患兒雙下肢無明顯不等長現象，其髖關節(jié)活動度及行走功能恢復良好，見圖 2[19]。與傳統(tǒng)手術方式相比，3D打印技術可精準輔助切除腫瘤邊界并極限保留患兒骨骺，在盡可能多地保留患兒術后正常生長潛能、保留關節(jié)功能等方面有潛在優(yōu)勢，但3D打印假體在長期骨長入及患肢生長情況需要繼續(xù)隨訪進行進一步的驗證。

圖 2 極限截骨3D打印金屬假體重建，保肢保股骨頭病例

4、3D打印骨組織工程支架在骨肉瘤中的應用
3D打印骨組織工程支架由生物材料和“生物墨水”組成的內部結構及個體化外形的支架構成。該生物支架通過結合不同“生物墨水”成分具有多種生物學功能。與傳統(tǒng)制備的假體相比，3D打印骨組織工程支架在骨缺損修復及重建、誘導骨長入、抑制腫瘤復發(fā)的功能上具有突出的優(yōu)勢。Long等為解決術后腫瘤復發(fā)及大段骨缺損問題，創(chuàng)新性地設計PLGA/Mg多孔支架用于臨床，該支架保留了Mg離子通過紅外激光照射消滅殘余腫瘤細胞的功能，同時Mg離子具有促進骨再生能力，賦予該支架促進骨缺損修復的功能；該支架由3D打印技術制備，具有分層多孔結構，也可促進骨長入，展現了出色的術后抑制腫瘤復發(fā)及促進骨再生修復的療效，為3D打印骨組織工程支架在骨肉瘤的治療前景提供了新的思路[32]。Wei等利用Mg離子抑制腫瘤、促進成骨和血管生成的功能，設計了由Mg離子修飾Ti6Al4V假體支架表面，通過體內及體外實驗證明適當濃度的Mg離子釋放通過激活AMPK/mTOR/ULK1信號通路可顯著抑制癌細胞的增殖及遷移，證明Mg離子涂層Ti6Al4V支架具有抑制骨肉瘤術后復發(fā)能力，這為Mg涂層Ti6Al4V假體支架下一步的臨床轉化提供了有力證據[33]。另有研究發(fā)現，將具有光熱效應的Cu、Fe、Mn、Co等元素與生物材料相結合，利用3D打印技術制備生物活性支架，該支架因多種元素的良好光熱性能具有殺滅腫瘤細胞、抑制腫瘤生長的作用，同時具有共同誘導成骨細胞分化的功能，這為多功能生物活性離子與骨組織工程支架相結合治療骨肉瘤提供新的思路[34]。另外，為解決骨腫瘤手術后手術部位感染的問題，Dang團隊設計了一種多功能生物支架，該支架可裝載藥物如阿霉素、紫杉醇和頭孢唑林，并通過大孔支架的微孔隙控制藥物的釋放，體外細胞實驗證明該款新型支架可成功裝載藥物并持續(xù)性釋放以防止術后感染等并發(fā)癥的出現[35]。Piard等設計了3D打印雙向骨樣支架，該支架包含兩個相互獨立的成骨細胞群及血管源性細胞群，選用PCL基質與纖維蛋白“生物墨水”共同打印，具有機械強度高、穩(wěn)定性強、降解速率低等諸多優(yōu)點，并且其有誘導細胞附著及增生、促進血管生成的潛力[36]。

通過3D打印技術設計的骨組織工程支架不僅具有復雜且有序的內部三維結構，還擁有個性化匹配骨缺損部位的外部解剖結構。生物支架內部三維結構搭載的多種“生物墨水”，具有傳遞生物活性分子、促進成骨細胞增殖分化、抑制腫瘤復發(fā)的作用，同時因外部解剖結構選用適宜表面材料為成骨細胞黏附、增殖、遷移提供了良好的微環(huán)境，更重要的是該支架具有足以支撐整個結構的強度及與缺損部位高度匹配的外形。Adel-Khattab等通過3D打印技術制備一種新型二氧化硅支架，該支架含有磷酸鈣基質，通過體外檢測該支架展示出強效的抗壓能力、二氧化硅釋放能力、成骨細胞均勻定植能力及細胞外骨基質形成的潛力，表明該支架具有良好的體外抗壓機械能力及模仿自體骨移植物優(yōu)點的生物學功能[37]。Yu等通過將1, 6-己二醇l-苯丙氨酸基聚(酯脲)與羥基磷灰石納米晶體混合，經3D打印技術制備孔隙率為75%的生物支架，搭載MC3T3-E1前體成骨細胞，體外檢測結果表明羥基磷灰石促進成骨細胞分化并延長分化持續(xù)狀態(tài)，同時支架表面含有羥基磷灰石成分具有良好的骨誘導及骨傳導能力[38]。因3D打印生物工程支架的良好生物相容性、力學傳導性、骨長入誘導性等優(yōu)勢，使其在瘤段骨切除后大面積骨缺損重建方面具有較大的應用前景，但仍受限于3D打印技術的材料選擇，需要繼續(xù)研制開發(fā)更多的高分子新型材料，加速3D打印技術的發(fā)展，進一步提升骨腫瘤外科保肢手術的治療水平。

5、討論
隨著3D打印技術的不斷發(fā)展進步，其在醫(yī)學領域也展現出巨大的應用前景，如3D打印技術通過術前1:1實物化模型展示患者腫瘤位置及周圍重要解剖結構的毗鄰關系，為外科醫(yī)生提供反復模擬手術的機會，同時3D打印模型將腫瘤病灶實物化，方便外科醫(yī)生與患者及其家屬溝通，提供了良好的術前“天時”基礎；3D打印導航截骨縮短手術時間輔助外科醫(yī)生精準切除腫瘤病灶，同時盡量保留腫瘤周圍正常組織，提供了良好的術中“地利”基礎；3D打印骨組織工程支架選擇不同生物材料及“生物墨水”使支架具有多種生物學功能，并高度匹配骨缺損部位，該技術得到了廣大骨腫瘤�？漆t(yī)生的熱情歡迎，提供了良好的術后“人和”基礎。具有“天時”、“地利”、“人和”基礎的3D打印技術有望在未來完全融入骨肉瘤患者整個治療圍手術期的臨床管理中，顯著改善骨肉瘤患者的預后。

雖然3D打印技術擁有廣闊的應用前景，但也仍存在一些亟待解決的問題：(1)因為3D打印設備及打印材料費用較高，導致經濟成本較高；(2)3D打印技術需要重塑腫瘤病灶及周圍復雜解剖結構，骨組織工程支架需要設計不同孔徑、搭載不同生物活性分子、設計不同外形，因此制作過程耗時較長；(3)制作3D打印模型、導航截骨導板或骨組織工程支架等均需要與MRI等臨床影像數據相結合，需要圖像融合工程師、力學工程師、材料學工程師等交叉學科的工程技術人員與醫(yī)生反復溝通與交流，但目前交叉復合型人才較少；(4)3D打印假體技術涉及人體組織器官，涉及倫理相關制度，而相關法律法規(guī)現今尚不夠完善。

綜上所述，3D打印技術的優(yōu)勢使其在醫(yī)學方面的應用具有極大的潛能，不僅術前可以輔助外科醫(yī)生為患者制定個體化治療方案，術中輔助腫瘤的精準切除，而且術后生物組織支架在抑制腫瘤復發(fā)、促進骨長入等方面發(fā)揮重要作用。但我們也要積極面對3D打印技術的諸多缺點，逐步完善相關不足，如進一步深度挖掘開發(fā)生物原材料，降低假體制備成本，培養(yǎng)擁有醫(yī)工結合等交叉學科知識的儲備人才，并完善相關醫(yī)學倫理等，積極推廣3D打印技術在骨肉瘤臨床圍手術期的應用。相信隨著科技的不斷快速發(fā)展及科研人員的不懈努力，3D打印技術會更好、更快、更精準地為骨腫瘤患者保肢保關節(jié)治療帶來更多可能性。

作者簡介

博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導師，鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院骨與軟組織科副主任。中華醫(yī)學會骨科學分會骨腫瘤學組青年委員、中國抗癌協(xié)會肉瘤專業(yè)委員會委員、中國抗癌協(xié)會肉瘤專業(yè)委員會放化療學組委員、中國抗癌協(xié)會肉瘤專業(yè)委員會基礎研究與轉化學組委員、中國抗癌協(xié)會肉瘤專業(yè)委員會脊柱學組委員、中國抗癌協(xié)會骨腫瘤和骨轉移瘤專業(yè)委員會青年委員、河南省抗癌協(xié)會青年理事、河南省抗癌協(xié)會肉瘤專業(yè)委員會副主任委員、河南省研究型醫(yī)院學會腫瘤科普委員會常委、河南省科協(xié)評審咨詢專家?guī)烊霂鞂＜业葘W術兼職。獲得河南省腫瘤醫(yī)院科技拔尖人才、河南省直優(yōu)秀共產黨員等榮譽稱號，以第一完成人獲得河南省衛(wèi)生新技術引進獎一等獎等科技成果。主持河南省中青年衛(wèi)生健康科技創(chuàng)新人才培養(yǎng)杰青人才項目等省廳級科研攻關項目7項，橫向科研攻關課題4項，作為第一或主要完成人獲省廳級科技成果一等獎2項、二等獎3項。


參考文獻：略